Métabolites Réactifs in the Biotransformation …

Métabolites Réactifs in the Biotransformation ...

Métabolites Réactifs in the biotransformation de molécules du contenant non furane de cycle

abstrait

De Nombreux Xénobiotiques Contenant cycle de non furane are Toxic and / or cancérigènes. Les Effets nocifs de bureaux compounds nécessitent l’oxydation du furanne de cycle. This réaction genere non produit intermédiaire électrophile. En fonction des substituants du cycle furanne, l’intermédiaire is Soit non époxyde ous cis -ènedione ainsi que la substitution cyclique favorisant la formation d’époxyde. Soit intermédiaire réagit Avec des nucléophiles Cellulaires tells Que la protéine ous de l’ADN verser des Effets Toxiques déclencher. La réactivité du métabolite déterminons les nucléophiles Cellulaires Sont ciblées. La toxicité d’ONU furane Particulier is also influencée par la présence de competitors des Voies métaboliques OÜ des Voies de désintoxication Efficaces. GSH joue non rôle important Dans la modulation des Effets nocifs of this classe de compounds par réaction Avec le métabolite réactif. Toutefois, l’ACDE ne pas Représente Une étape de désintoxication Dans Tous Les CAS.

Mots clés: furane, le métabolisme, les métabolites Réactifs, époxyde, ènedione

1. Introduction

Compose furanes-are Contenant abondants Dans Les aliments, les Synthétiques et Médicaments à base de plantes de, des Procédés industriels et de l’environnement. 1 &# X02013; 5 Beaucoup, maîs bureaux TOUS Pas Compose Toxiques, Sont causant des Préoccupations when l’exposition humaine is probable (1) de Tableau. De petits Changements Dans la structure de quel organe affectent is also CIBLE bien Que this is OBSERVEE toxicité. Les Effets nocifs résultent de cytochrome P450 (P450) Oxydation catalysée de furane de cycle. 1, 6 This oxydation conduit à la formation d’ONU métabolite réactif Qui alkyle Les Protéines et, Dans CERTAINS CAS, l’ADN. formation d’adduits is Considéré Comme déclencheur non importante verser les Effets Toxiques with the intermédiaire réactif&chimiques de la nature de jouer non rôle influent Dans Lequel des CIBLES Cellulaires are TOUCHES; # X02019. Parce Que le furane is a alerte de la structure de verser les chimistes médicinaux et les Évaluateurs des Risques, 7, 8 Comprendre la structure de commentaire répercutant sur la formation, la Durée de vie et les Objectifs de l’intermédiaire réactif is critique versez la conception de Médicaments SURS et la détermination des compounds furaniques PEUVENT rEPRESENTER risk for the non santé humaine.

Représentatifs Compose furaniques: la source, la toxicité Leur et la nature de l’intermédiaire Réactif

La structure de de la Résultante de l’intermédiaire réactif du cycle de furane oxidation is Quelque peu ambiguë. Deux structures were proposées: non époxyde ous cis -ènedione (schéma 1). Oxydation Furan par les enzymes P450 is Pensé verser passant par l’ONU des Deux Mécanismes généraux. 9, 10 Le premier concerns la formation directe d’époxyde non. L’autre implique l’addition du fer à haute valence (IV) à la -oxospecies &# X003c0; -Systeme de l’anneau furane versez Produire un intermédiaire cationique ous tétraédrique &# X003c3; complexe qui-peut Rearranger verser get Soit non époxyde (1 ) Ou non intermédiaire zwitterionique (2. Schéma 1). Soit intermédiaire 1 ous 2 may verser réorganiser l’ancien non cis- ènedione (3. Schéma 1). dix

Oxydation de furanne par des enzymes P450 Soit non époxyde 1 ous D’un cis-ènedione 3 et métabolite their réaction with GSH. 9, 10

La preuve de l’implication des Intermédiaires époxydes furanyle un CHERCHE de several Façons Indirectes, voiture ILS are Difficiles à isoler for the caractérisation chimique. Le potentiel de their formation, can be specified par la réaction du composé parent Avec des agents Qui génèrent des époxydes, tells that the diméthyldioxirane oxydante. 11 formation d’époxydes transitoire furanyle were rapportés verser Quelques (2,4,5-triméthyl- furanne des compounds du contenant, y compris methfuroxamN -Phényl-3-furannecarboxamide) 12 et Menthofurane [(R ) -3,6-Diméthyl-4,5,6,7-tétrahydrobenzofuranne] (Tableau 1). 13 Les deux compounds de multiples substitutions have sur le furane de cycle. Par Conséquent, l’époxyde is Généré à encombrement stérique, la stabilisation de l’intermédiaire Eventuellement réactif. Aucun intermédiaire époxyde were détectés Pour un certains furanes de nombre, y compris furane 11, 14 et 15 teucrine A. Verser CES compounds, Les Produits d’oxydation furanyle are cis- enediones. 11, 14, 15 L’incapacité à Détecter les Intermédiaires époxydes PEUVENT Être cotisations à their instabilité extrême Facilité Avec Laquelle ILS se réarrangent à l’ONU cis -ènedione.

Un Soutien additional verser la participation d’ONU époxyde Dans la toxicité des compounds furanyle proviennent d’études d’inhibition époxyde hydrolase réalisées in vitro with du 1,2-époxy-3,3,3-trichloropropane (TCPO). Les resultats de CES expériences were ayants composé. Par exemple, TCPO AUGMENTE la liaison de la protéine furosémide 2 fois 16 Qu’il n’à eu Aucun effet sur la liaison de 4-ipoméanol 17 ous 2- protéine (N -ethylcarbamoylhydroxymethyl) furane. 18 L’incapacité de TCPO à la liaison d’inhiber non époxyde protéine can be interprete de several Manières. Tout d’Abord, ACDE may signifiant Qu’il N’y a pas de intermédiaire époxyde. Cependant, non Résultat négatif ne se PRONONCE pas sur l’implication d’ONU époxyde Dans la formation de Protéines OÜ de dommages a l’ADN. Il is possible Qu’il ne Soit pas non substrate verser l’hydrolase époxyde, ous Qu’il est trop Réactifs Pour Etre détoxifié par l’époxyde hydrolase.

expériences indiquent Que trappage cis -ènedione Intermédiaires are des métabolites Réactifs de furanes Nombreux. L’inclusion de semicarbazide Dans les incubations microsomales d’Un Certain Nombre de compounds du furane Résultats du contenant in the piégeage du métabolite réactif Soit Comme un bis -semicarbazone OÜ non Dérivé de pyridazine. 14, 19 réactions glutathion (GSH) de piégeage are also with Compatibles la participation d’ONU cis -ènedione intermédiaire formation de with préférentielle d’ONU produit d’addition 1,4, opposition par à Celle qui resulte de l’addition de GSH à l’atome de carbone adjacent à l’oxygène furanyle (schéma 1). L’ensemble de pas de police de obstacle de CES observations à la formation d’ONU époxyde initial, car il peut se RAPIDEMENT Rearranger en juin ènedione avant la réaction des nucléophiles with.

This article examine l’implication des métabolites Réactifs in the métabolisme D’une Variété de compounds des cycles furane du contenant. Il se CONCENTRE sur des compounds du furane where Contenant il y a eu several les études explorant characteristics de l’intermédiaire réactif et son rôle in the composé&la toxicité; # X02019. En général, la nature de l’intermédiaire réactif is controlled par la substitution sur le cycle furanyle, with, plus de substitution favorisant non époxyde intermédiaire. En outré, Toutes les molécules furaniques are Toxiques, du Malgré juin vaste du furanne oxidation cycle. Dans bureaux CAS, le métabolite potentiellement toxique is RAPIDEMENT neutralisée par non métabolisme ultérieur Ou est si réactif Qu’il ne relates pas alkylate de CIBLES au-delà de l’enzyme catalysant la réaction d’oxydation. Par Conséquent, les characteristics structurelles de la molécule mère des Déterminants are Important quant à savoir si la présence de l’anneau de furanyle Représente vrai potentiel toxique.

2 Furan

Furan is le composé parent versez this classe de compounds Toxiques. Il Est produit non chimique industriel importante. 20 Un produit de la combustion incomplète de, il is also présent Dans l’environnement en Tant que du smog Composant, la fumée de bois, la fumée de tabac et d’échappement de voiture et was Détecte Dans les aliments et les boissons. 20 &# X02013; 24 furane is substance toxique juin Hépatique puissans ET cancérigène Chez Les rats et les souris. 25 Il INDUIT also cholangiocarcinome Chez les rats. 25 En raison de fils Pouvoir cancérogène Dans des modeles animaux et la présence omniprésente de furanne Dans l’environnement, le furane is répertorié Comme carcinogène humain possible (classe 2B) National Toxicology Program par le 26 et l’Agence internationale pour la Recherche sur le cancer. 20

Le mechanism d’induction des tumeurs par furanne is inconnue. L’opinion dominante is that the furane is non cancérogène non génotoxique. Furan is pas mutagène Dans les essais de mutagenèse. 25, 27 &# X02013; 29 En outré, il ne pas juin response compositions provoquent de réparation d’ADN 30 et induit juin response toxic SUIVIE by a prolifération cellulaire compensatoire, 30 Similaire à Ce Qui was OBSERVER with d’Autres substances cancérigènes de non génotoxiques. 31, 32 Cependant, non mechanism génotoxique ne can be exclue. Il is Prouvé Que le furane induit des tumeurs du foie chez la souris l’par intermédiaire d’ONU mecanisme génotoxique DEPUIS furane induite mutations nominale des uniques Dans oncogènes Actives. 33 En outré, de levels d’adduits Faibles de l’ADN were détectés Dans l’ADN du foie à partir de [14 C] rat furane-Traité. 34 En outré, le foie lésions de l’ADN induites furanne Comme detecte par le test de des comètes. 29, 34, 35 Enfin, non de furanne métabolite is mutagène Dans un certain Nombre de Systèmes MODELES 28, 36 et réagit with the ADN. 37 &# X02013 40;

La cytotoxicité is susceptible de contribuer aux Propriétés hépatocancérogène de furane. Il la toxicité compositions provoquent in the foie des rongeurs à des doses also Faibles Que 0,12 mg / kg. 25, 41 &# X02013; 43 Un récent rapport Indique Que les Objectifs de furanes cytosolique et Protéines mitochondriales impliquées Dans la production d’énergie, la régulation redox et le repliement des Protéines, fournissant un privilège non possible mécanique between formation de Protéines de produit d’addition et la cytotoxicité Résultante de la perturbation de l’homéostasie normale. 44 furane is a inducteur puissant de la prolifération cellulaire chez la souris et le rat, le foie en raison de fils activité toxique. 30, 41, 42, 45, 46 Les gènes impliqués in the response au stress, des lésions de l’ADN et la prolifération cellulaire are Regules à la Hausse Dans le foie de l’après rat exposition furane (4 doses Quotidiennes de 2, 4, 8, 12 ou 16 mg / kg ou 1, 3, 7 ou 14 doses de 4 et 40 mg / kg ou 3 mois de 30 mg / kg). 35, 47, 48 gènes Liés à la régulation du cycle de cellulaire et de réparation de l’ADN were Regules à la Baisse. 35 Des modifications DANS LE Cycle Cellulaire et apoptotiques were OBSERVE DANS LE foie des rats quotidiennement Series AVEC 0,1 mg / kg Pendentif Quatre Semaines. 49 La toxicité et La PROLIFÉRATION PRECEDE le Développement de cholangiofibrosis ET cholangiocarcinome subséquentes Chez Les rats. 46, 48, 50 CÉS Etudes non mechanism de cancérogenèse Dans la toxicité chronique Lequel with la prolifération cellulaire secondaire le cancer compositions provoquent Chez Les Rongeurs furane-exposées soutiennent.

Il is bien ÉTABLI that the furane&# X02019; les Effets Toxiques du métabolisme exigeant. Furane se Transforme en juin protéine de liaison par l’intermédiaire d’intermédiaire non Processus de P450 Dépend à la foie in vivo, et in vitro. 51, 52 furane appauvrit GSH et la viabilise Réduit à cellulaire &# X003bc; concentrations M Dans les hépatocytes Fraichement Isolés. 53 Furan epuise also l’ATP DANS LES hépatocytes Isolés et découpler la phosphorylation oxydative foie in vitro et in vivo,. 54 CES EFFETS are très réduites en présence d’Inhibiteurs du cytochrome P450 2E1 tells Que le 1-phénylimidazole et renforcée par non prétraitement de l’acétone (induction de cytochrome P450 2E1), parallèle les Effets des Inhibiteurs et des inducteurs du métabolisme furanne. 55

Le produit initial de l’oxydation catalysée par P450 de furane is cis -2-butène-1,4-cadran (BDA, schéma 2). 14, 56, 57 L’enzyme P450 primaire responsable de la conversion de furane à BDA is P450 2E1. 57 58 Bien Qu’il y Soit concevable Qu’il ait non au niveau époxyde Formé de la cytochrome P450&# X02019; le site actif de, il N’y a Aucune preuve Que this intermédiaire a juin Durée de vie Importante. L’époxyde is pas non produit détectable d’oxydation furane par dimethyldioxirane. 11, 14 expériences de piégeage semicarbazide Dans microsomes indiquent Que BDA is a métabolite réactif du furanne with the produit majeur Détecte being cis -2-butène-l, 4-dia1 bis -semicarbazone (4. Schéma 2). 14 EXPÉRIENCES GSH-Généré piégeage à la foie mono- et bis -Les Produits de réaction (GSH5 et 6. respectively, le schéma 2). 57 La régiosélectivité de la bis -GSH des Produits de réaction FORMES par la réaction du glutathion with the Généré P450 métabolite Était Similaire à Celle OBSERVEE with la BDA synthétique. 57 This observation suggested that the produit de l’oxydation primaire is furanne BDA et non époxyde furanyle; métabolite de Celui-ci is Prévu versez Générer D’ABORD le produit de réaction 2-substituée Alors Que le produit de réaction 3-Substitue Domine Dans la réaction de GSH BDA. 56 S -(2-furanyl) -glutathion n’à pas was Détecte Comme métabolite non de furane.

Piégeant du métabolite réactif de l’LORs Formé oxydation catalysée par P450 de furanne Dans Les microsomes. 14, 57

caractérisation du in vivo, métabolites de rat de furane Indique Que BDA joue non rôle central Dans fils Métabolisme global (schéma 3). Oxydation de furane à BDA is Probablement la première étape de la conversion globale de furane à fils principal métabolite, le dioxyde de carbone; CE representent 26% métabolite de la dose de 8 mg / kg chez le rat. 51 Tous les métabolites urinaires, characterised proviennent de la réaction de BDA with des nucléophiles Cellulaires. 59 &# X02013; 63 Le produit de réaction mono-GSH-BDA 5 et de Ses métabolites en aval 7 et 8 résulter de la réaction de BDA with the GSH (schéma 3). 59, 60 R -2-acétylamino-6- (2,5-dihydro-2-oxo-1H-pyrrol-1-yl) -1-hexanoïque (9 ) Est Dérivé de la réaction de BDA with de la lysine verser ancienne des Produits d’addition de pyrrolinone. 60, 61 Une Variété de métabolites urinaires are derivatives de la cystéine-lysine BDA croiséeS -[1- (5-amino-5-carboxypentyl) -1H -pyrrol-3-yl] -L-cystéine (dix ). 60 &# X02013; 62 biotransformation de la partie de cystéine dix Généré métabolite 11. 60, 62 Métabolites 12 &# X02013;19 résultent de la cystéine N -acétylation AINSI Que le métabolisme de la partie lysine de la liaison transversale (schéma 3). 60 &# X02013; 62 N -acétylcystéine-BDA-spermidine de privilèges 20 et 21 have also was détectés Dans l’urine des rats de la furane (Schéma 3). 63 De same, les métabolites biliaires Identifie are Produits Dérivés de la GSH-BDA de réaction tells Que 5 et des métabolites en aval de 6 (GSH-BDA-glutamate, CysGly-BDA-GSH, CysGly-BDAglutamate et Cys-BDA-GSH). 64 métabolite 14 un also was Détecte in the bile. 64

Chemins de in vivo, métabolisme du furanne. 51, 59 &# X02013; 62

La cystéine Dans Les liaisons Croisées de cystéine-BDA-lysine Observe in vivo une several Sources de possibles: la cystéine libre ou linked protéine ous GSH. Des études Dans des hépatocytes de source de Qu’une indiquent de rat Important de la liaison croisée des métabolites de cystéine BDA-lysine is a réticuler GSH-BDA-lysine, S -[1- (5-amino-5-carboxypentyl) -1H -pyrrol-3-yl] -glutathion (22. Schéma 4). 61 This observation Indique Qu’une Fois BDA is Forme, il réagit with the GSH verser ancien le 2- (S -glutathionyle) butanedial (23 ), Qui réagit ensuite with de la lysine versez anciens Liaisons GSH-BDA-lysine Transversales (22. Schéma 4). Tous les Deux &# X003b1, – et &# X003b5; -amino Groupes de lysine réagissent with GSH-BDA verser anciens des liaisons Transversales Et Les Deux Produits (22a et 22b ) Sont OBSERVE DANS LES hépatocytes. 61 Fait Intéressant, le rapport Entre 22a une 22b Gouttes au fil du temps, Ce Qui Indique non additional du enrichissement &# X003b5; -amino cross-link (22b ). 61 Ce changement is conforme à contribution juin accumulent des Dégrade GSH-BDA-protéiné liaisons lysine Croisées DEPUIS GSH-Protéines BDA-lysine liens croisés ne se produira Avec le &# X003b5; -amino de la lysine Comme &# X003b1; groupe -amino is impliqué Dans Une liaison peptidique. métabolisme ultérieur des GSH et de portions de lysine of this liaison croisée des resultats Dans les métabolites urinaires Observe, 11 &# X02013;19 (Schéma 3). Compatible AVEC La metabolites de source de CES ETANT réticulations GSH-BDA-protéiné, juin analyse par immunotransfert Avec des anticorps anti-GSH Ont démontré Que GSH is réticulé de Manière covalente à des Protéines du foie D’une Manière furan- et le métabolisme personne à charge. 61 Il Est DonC Pas Surprenant de considerer Que la majeure partie des métabolites urinaires ET biliaires Sont des adduits de Protéines dégradées DEPUIS Le 13% de la dose d’en juin de 8 mg / kg was linked de Façon covalente à des Protéines du foie 24 h après le treatment. 51

Métabolites FORMES à partir de furane Dans les hépatocytes de rat. 61, 63

Caractérisation d’Autres métabolites de l’hépatocyte un INDIQUE Que 23 is a Importante intermédiaire réactif in the métabolisme furane. En plus de de la lysine, 23 AVEC réagi d’Autres amines, y compris Cellulaires la glutamine, l’ornithine, putrescine privilèges et spermidine Générer GSH-BDA-amine croisés 24 &# X02013;26 (Schéma 4). 61, 63 Sur la base de de CES observations, il is clair Que la réaction de la BDA with the GSH ne desactivé pas BDA Complètement Comme suggested précédemment. 56 Des études ANTERIEURES have INDIQUE Que GSH significativement bloqué P450 catalysée liaison de [14 C] furane Dans Les microsomes Protéines. 52 Sur un SIGE l’hypothèse that the GSH is bon non piège Pour le métabolite réactif, voiture il Possède à la foie non thiol et non groupe amino et, par Conséquent, is capable de neutraliser toutes ses characteristics les Réactifs de BDA. 56 Cependant, l’abondance de réticulations la GSH-BDA-amine Indique Que la réaction intramoléculaire verser ex le produit de réaction de mono-GSH 5 is pas Assez rapide versez se protect contre l’alkylation d’Autres nucléophiles Cellulaires. En fait, nos Données indiquent Que 23 may Avoir une demi-vie suffisamment Longue Qu’Il Peut migrer A travers les membranes et les Groupes amine alkyler Distants du site de formation de sa. 61 L’alkylation des nucléophiles par Cellulaires 23 contribue aux Probablement Propriétés Toxiques Globaux de furane.

BDA lui-même is toxique et mutagène Dans des bactéries et des lignées Cellulaires de mammifères. 28, 36 Il réagit Facilement Avec les exocycliques et endocycliques azotes de dGuo, dAdo et dCyd verser ancienne écurie oxadiazabicyclo diastéréoisomère de Relativement (3.3.0) adduits d’octaimine (27. 28. et 29 ; Schéma 5). 37 38 La présence de l’aldéhyde masqué Dans Tous les Produits d’addition derivatives BDA indiquent Que bureaux Produits d’addition conservent la réactivité électrophile. Les adduits dGuo et Dado réorganisent RAPIDEMENT Dans des conditions physiologiques verser Générer succédanés adduits éthéno with a groupe aldéhydique réactif (30 et 31. Schéma 5). 39 Le dCyd ET Dado adduits were des Bactéries détectés la DANS traitées Avec Des concentrations de BDA. Mutagènes 40 Cependant, ILS Ont pas Été détectés Dans l’ADN du foie de rats isolé de les Traités. 34, 65 études [14 C] furane chez le rat indiquent Que les levels de dommages à l’ADN furane Dérivé is Faible; 34, dose 51 juin de 0,1 mg / kg UO 2 mg / kg [14 C] furanne (20 mCi / mmol) a Généré 1,7 &# X000b1; 0,7 / 10 adduits 8 nucléotides ET 3,3- &# X000b1; 2.1 / 10 adduits 7 nucléotides, respectively, DANS L’ADN du foie tel Que specified par spectrométrie de masse par accélérateur. 34 THIS pas de radioactivité N’a co-Eluant with les NORMES versent 27. 28. ous 29. 34 La structure de Chimique de CES Produits d’addition pas d’ADN de specified N’a été Français English Español. Les levels de formation de Protéines de produit d’addition dépassent de loin les levels de dommages à l’ADN, 51 indiquant that the furane&# X02019; Réactifs de métabolites Réagir préférentiellement with Les Protéines. BDA can be si réactif Que SEULES de Faibles Quantités of this l’ADN métabolite atteignent nuclear, les expliquant Faibles levels de dommages à l’ADN BDA derivatives chez les rats de les Traités. En outré, la réaction de BDA with GSH verser ancien 23 may also Réduire la availability de la BDA verser la réaction with the ADN.

Structure des adduits de l’ADN derivatives BDA. 37 &# X02013; 39

Sur la base de de CES observations, Nous pouvons faire des Commencer à Prédictions sur metabolites de bureaux de Sont les Important verser les Effets Toxiques et mutagènes généraux de furane et de develop des Mécanismes Moléculaires de la Façon Dont furane EXERCE SES EFFETS Toxiques. BDA was Considéré Comme le métabolite réactif ultime de furane. Ce produit chimique est tres réactif; Elle l’alkylation des Facilement Protéines, de polyamines et d’ADN nucléophiles in vitro. 38 &# X02013; 40, 56 Cependant, Un Certain Nombre de Produits de réaction Cellulaires are Dérivées de la réaction de la GSH- (BDA23 ) Avec Diverses amines Telles Que la lysine, les Groupes aminés des Protéines ET des polyamines. D’Autres études are nécéssaires verser Déterminant la contribution relative des métabolites Réactifs BDA et 23 aux PROPRIETES Toxiques et cancérigènes Globaux de furane.

Furannes 3 2-succédanés

3,1-2 Methylfuran

2-Methylfuran was détectée Dans de Nombreux aliments, le café et la fumée de cigarette. 21, 22, 66 de Il INDUIT UNE Necrose du foie ET des lésions pulmonaires Chez des bronchioles rats à La Suite D’une seule injection i.p. injection (&# X02265; 100 mg / kg). 67 Les Effets Toxiques de l’exposition à longue terme à 2-methylfuran n’à pas Été étudiée. La toxicité de 2-méthylfuranne Nécessite le métabolisme. Le prétraitement de rats with the inhibiteur de P450 N -octylimidazole sa toxicité et bloqué l’évacuateur phénobarbital P450 a Amélioré sa toxicité. 67 Prétraitement des rats with 3-methylcholanthrene n’à eu Aucun effet. 67

Métabolisme conduit à la liaison de 2-méthylfuranne à la protéine et l’ADN covalente in vivo,. 67 Le niveau de [14 C] liaison 2-methylfuran Était le plus de Élevé in the foie; des levels, plus significativement de liaison de Faibles Ont also Ete OBSERVE Dans Les rênes, les Poumons et le chantaient. 67 Le prétraitement des rats with du phénobarbital un AUGMENTE la liaison de la [14 C] 2-méthylfuranne à l’ADN et les Protéines Dans Tous les tissus, TANDIS Que l’inhibiteur du cytochrome P450 covalente, N -octylimidazole, la liaison covalente Réduite. Des observations similaires were when signalées [14 C] 2-méthylfuranne was mis en incubation Avec du foie de Soit rat Ou de Poumon de microsomes. 68 CES RESULTATS suggèrent l’implication d’ONU métabolite réactif in the in vivo, toxicité de 2-méthylfuranne.

Le produit initial de P450 Oxydation catalysée par Du 2-méthylfurane is the 4-oxo-2-penténal (32. Schéma 6). Ce métabolite de ènedione is a inhibiteur puissant du métabolisme du 2-méthylfuranne. 68 Il was piégé Comme bis -Dérivé semicarbazone 33 en incubations microsomales de 2-methylfuran (schéma 6). 10 L’inclusion de semicarbazide Dans Les incubations de microsomes a inhibé 80% de la protéine 2 de liaison méthylfuranne dérivée indiquant Que 4-oxo-2-pentenal is a candidat probable verser le métabolite réactif Formé in vivo,. 10 68 Il is Intéressant de GSH et de la cystéine bloqué 80% et 95% de la liaison de la protéine Alors Que N -acétylcystéine (NAC) ou La lysine ÉTAIENT only capables de bloquer 40&# X02013; 50% de la liaison. This observation Indique Que Les Deux non thiol et non groupe amino can be Nécessaire for the blocage Efficace de la protéine de liaison du métabolite réactif propose, le 4-oxo-2-penténal. Toutefois, le conjugué de GSH 4-oxo-2-pentenal un Assez stable Pas pour la caractérisation chimique. dix

Piegeage DU MÉTABOLITE Réactif FORMÉ Dans l’oxydation catalysée P450 de 2-Methylfuran Dans Les microsomes. dix

2-méthylfurane can be ACTIVES à la suite de GSH Conjugaison. Le prétraitement des rats with L-2-oxothiazolidine-4-carboxylate (OTZ), non inducteur du foie GSH, un Amélioré la toxicité hépatique de 2-methylfuran AINSI Qu’une augmentation de la quantity de radiomarqué 2-methylfuran linked de Façon covalente à des Protéines du foie. 69 OTZ a diminué la quantity d’ADN de foie de liaison de CE composé. 69 CÉS observations are cohérentes with la protéine, et non l’ADN, l’adduction Comme un déclencheur versez la toxicité. ILs indiquent also that the 4-oxo-2-pentenal is Probablement responsable de la formation d’adduits d’ADN. In vitro. il genere 1,N 2 adduits de with dGuo (34 et 35. Schéma 7). 70 71 Il is possible Qu’un produit de réaction GSH-aldéhyde is responsable de la formation d’adduits protéine Semblable à Ce Qui was Proposé pour furanne. 61 Caractérisation des métabolites urinaires et / ous hépatocytes fournirait non overview de l’implication d’ONU produit de réaction GSH-aldéhyde Dans CE Processus. Des tentatives were Faites verser les caractériser les métabolites urinaires de 2-Methylfuran efforts Mais CES were compliqués par des difficultés Dans la séparation, AINSI Que par le grand Nombre de métabolites détectés. 69 L’ONU des métabolites urinaires was Pensé Pour un cystéinyl Être Dérivé de. 69 juin Plus d’APPROFONDIE des caractérisation du 2-métabolites methylfuran are Garantis.

La réaction Du 4-oxo-2-pentenal with 2&# X02032; -deoxyguanosine. 70, 71

3.2 Furosemide

Furosémide (4-chloro-2- (furan-2-ylméthylamino) -5-sulfamoylbenzoïque, schéma 8) is a furanne Substitue en position 2 Qui est l’agent non Diurétique used verser Traiter l’hypertension et de l’oedème. À des doses Thérapeutiques, le furosémide is non toxique chez les Humains. Cependant, il was qu’associé à juin et hypersensibilité juin jaunisse. 72, 73 doses intrapéritonéales élevées de furosémide (&# X02265; 200 mg / kg) a produit UNE Necrose Dans Les zones midzonal et centrolobulaire du foie chez les souris. 74, 75 rats OÜ hamsters Furosemide Series have Montré peu de signes d’hépatotoxicité. 75, 76 Chez les souris, la nécrose was précédée par la formation de Protéines de modifiées Façon covalente. 74 La toxicité ne Comporte pas de dysrégulation de la fonction mitochondriale 77 ous l’épuisement des GSH. 74, 77 Furosemide is toxic verser les Deux souris et le rat hépatocytes, with la toxicité d’Accompagnée juin lente diminution de GSH 78, 79 et thiols protéiques. 79 La difference between la in vitro et in vivo, observations is Probablement Expliquée par l’élimination rapide du composé in vivo,. la réduction de la conversion de sa en le métabolite réactif. 79

métabolisme Microsomal du furane cycle de furosémide. 75, 81

Oxydation P450 de furosémide initié la toxicité chez la souris. Pré-traitement Avec les Inhibiteurs de cytochrome P450 butylate de pipéronyle, le chlorure de cobalt, &# X003b1; -napthylisothiocyanate ous le 1-aminobenzotriazole, l’hépatotoxicité réduite, AINSI Que la liaison du médicament aux Protéines du foie covalente. 74, 76 Prétraitement de souris Avec le phénobarbital décalé de la nécrose Dans la région midzonal et Une augmentation de l’incidence Mais pas la gravité de la nécrose. 76 Conformement à l’induction du métabolisme furosémide, le prétraitement phénobarbital un AUGMENTE le Taux de clairance furosémide et légérement Améliorée Dans la mesure du furosémide linked de Façon à des covalente du foie Protéines. 76

Des études Avec des préparations de microsomes have confirmed Que les enzymes P450 are impliquées Dans la production d’ONU furosémide métabolite protéine réactive. 16, 76 Rat des préparations de microsomes hépatiques ÉTAIENT ainsi que les microsomes Actifs Que de foie de souris in the conversion furosémide à juin protéine de liaison intermédiaire; Les deux Espèces Sont beaucoup plus les Actifs Que les microsomes hépatiques Humains. 75, 80 This oxygène à la liaison Nécessaire et NADPH et was inhibée ANTICORPS Un par c-réductase NADPH cytochrome ous juin atmosphère de monoxyde de carbone. Microsomes Provenant de souris prétraitées with the butylate de pipéronyle ou Le chlorure de cobalt were Moins Efficaces versez le furosémide en convertir un non métabolite de liaison de protéine. 16, 76 Protéines Microsomal liaison d’un pair renforcée un été prétraitement Avec le phénobarbital, Mais pas 3-methylcholanthrene. 16

Un fort Soutien to a époxyde intermédiaire in the métabolisme furosémide was l’observation Que l’inhibiteur de l’époxyde hydrolase, TCPO, Amélioré de la liaison Manière significative du furosémide protéine microsomale. 16 En accordance with this hypothèse, le noyau de furanne is Nécessaire for the formation d’ONU métabolite de la protéine réactive; l’analogique Réduit, [35 S] tetrahydrofurosemide, ne soi pas de mensonge aux Protéines microsomales. 16 études en outré, double Étiquetage ÉTABLI Que la partie furane du furosémide, Mais pas le secteur d’acide sulphamoylanthranilic de la molécule is Correctifs de Manière à la protéine covalente à la foie in vitro et in vivo,. 16, 74, 76

Les thiols de bons agents are de piégeage verser le métabolite réactif; GSH, la cystéine OÜ par microsomale de la cystéamine liaison &# X0003e; 90%. 75, 76, 80 La toxicité of this médicament Dans les hépatocytes was bloqué par le CNA. 78 Conformement au piégeage d’ONU intermédiaire réactif, several GSH conjugués SONT FORMES when GSH Est Inclus dans les Mélanges de microsomes. 80 La structure de bureaux Chimique de métabolites n’à pas was specified. Inclusion de la NAC et N -acétyl-lysine (NAL) en incubations microsomales conduit à la formation d’ONU à double produit d’addition furosémide NAC / NAL Dont les characteristics spectrales de masse ÉTAIENT FAVORABLES une structure de cycle de juin pyrrole with the groupe amino de NAL fournissant l’azote pyrrole (36. Schéma 8). 75 This observation de la formation Dernière Indique D’une &# X003b3; -ketoenal intermédiaire (37 ) Suite à l’oxydation de l’anneau furane.

Les tentatives versez l’époxyde synthétiser ous &# X003b3; MÉTABOLITE -ketoenal par oxydation with du furosémide dimethyldioxirane un conduit à la détection de la 9-chloro-2,6-dioxo-9-sulfamoyl-1,2,4a, 6-tétrahydro-1H-benzo [d] pyrido [2, 1-b] [1,3] oxazine (38 ) Qui ConvertIt en 4-chloro-2- (3&# X02032; -hydroxypyridinium-1&# X02032; -yl) -5-sulfamoylbenzoïque (39. Schéma 8). 81 Il N’y Avait pas de preuve d’ONU époxyde ous &# X003b3; intermédiaire -ketoenal DANS CE Processus. Ce composé resulte de la condensation intramoléculaire du groupe amino initiale with de l’aldéhyde de Présumé &# X003b3; -ketoenal intermédiaire. This ion pyridinium de rat was détectée Dans des incubations microsomales de foie de furosémide, en présence des cofacteurs nécéssaires. 81

caractérisation du in vivo, Et Les métabolites D’hépatocytes de furosémide Chez les rats Et Les Souris Ont INDIQUE Qu’Il EXISTE Trois Principales Voies métaboliques. 75 NIT comprennent acyl glucuronidation verser ancien 40. N -verser désalkylation-4 Générer-chloro-5-sulfamoylbenzoïque 2 amino-acide (41 ), Et l’oxydation de cycle de furane verser GSH non conjugué Produire 42 et &# X003b3; métabolite acide -ketocarboxylic, le 4-chloro-2- (4-carboxy-2-oxobutylamino) -5-sulfamoylbenzoïque (43. Schéma 9). métabolites 42 et 43 were FORMES A travers Voies P450 médiées PUISQUE their levels were Réduits par l’inhibiteur de P450, 1-aminobenzotriazole. 75 P450 enzymes 2C11, 2E1, 3A1 et 3A2 Sont impliqués Dans Le Métabolisme de furosémide Chez les rats mondiaux. 82 Des rats Wistar métaboliseurs furosémide, plus RAPIDEMENT Que les souris CD-1, but have la liaison du composé à des Protéines hépatiques hépatiques significativement Moins covalente. 75 Dans mes études CES, les Produits de N -désalkylation (41 ) Et l’oxydation de furane de cycle (43 ) Were les principaux métabolites biliaires chez les rats Qui representent 21 et 22% de la dose excrétée de la, respectively. 75 Le glucuronide acyle 40 représentaient 13% de la dose excrétée. Chez les souris, le furosémide représentait environ 90% de la dose excrétée. Les 10% Restants were attribues à des Quantités à peu près égales de MÉTABOLITES 40. 41 et 43. 75 Le GSH conjugué n’à pas was Détecte chez les souris.

Et biliaires métabolites de l’hépatocyte furosémide. 75

CÉS Mêmes métabolites were OBSERVE Dans des cellules hépatiques de souris CD1 et des rats Wistar. 75 hépatocytes Rat ÉTAIENT, plus Actifs Que les hépatocytes de souris Dans la conversion du furosémide en métabolites, with the acyl glucuronidation voie principale being (

60% de la radioactivité récupérée). L’Étendue de la glucuronidation Dans les hépatocytes de souris à Était PEU Près la Moitié de OBSERVEE Celle Chez les rats. Semblable à la in vivo, les resultats, le GSH conjugué 42 n’à pas was OBSERVEE Dans les hépatocytes de souris. Les levels du métabolisme P450 ÉTAIENT personne à charge chez les similaires Deux Espèces.

Collectivement, bureaux observations indiquent Que l’époxyde et &# X003b3; Intermédiaires -ketoenal jouent rôle de l’ONU importante Dans la bioactivation du furosémide à non métabolite toxique. Les structures de l ‘ &# X003b3; métabolite acide -ketocarboxylic may la formation d’nécessiter juin &# X003b3; -ketoenal intermédiaire. Soit intermédiaire va conduire à la formation du produit d’addition du CNA / NAL et Le métabolite pyridinium OBSERVER la DANS des Préparations de microsomes.

Les différences Spécifiques de toxicité Entre le rat et la souris PEUVENT Être expliquées par le chiffre d’affaires relatif du médicament parent en métabolites écuries: le chiffre d’affaires de 66% chez le rat par rapport au chiffre d’affaires de 10% chez les souris. 75 Ce devrait increase l’exposition du foie de souris au furosémide. L’absence D’hépatotoxicité Chez Les Humains des Résultats en partie d’une diminution juin de la capacity à la protéine réactive Générer intermédiaire. 75 80 La cause de de la liaison sur ne connait pas juin diminution des Protéines; il Pourrait Être Soit juin Faible activité oxydase furane ous juin augmentation de la détoxication de l’intermédiaire réactif. En outré, la glucuronidation is la voie dominante du métabolisme chez l’homme, 83 &# X02013; 85 Réduire la quantity de médicament disponible Pour l’oxydation. En outré, la dose Efficace chez l’homme (1&# X02013; 2 mg / kg) Est bien en deca des doses Requises versez la toxicité chez les rongeurs (&# X0003e; 200 mg / kg). Enfin, le métabolite réactif de furosémide can be inactivé par piégeage intramoléculaire; Cependant, le ne sait pas si this is Généré métabolite in vivo, .

3.3 Prazosin

Prazosine (2- [4- (2-furoyle) pipérazin-1-yl] -6,7-diméthoxyquinazolin-4-amine) HNE un agent non anti-hypertenseur Qui is also used en Tant que treatment versez le trouble de le stress post traumatique. 86 Ce médicament was used DEPUIS 1976 with Aucune preuve de Problèmes de sécurité en Dépit de la présence de l’anneau furane 2-Substitue. l’oxydation de l’anneau furane is a importante in vivo, voie du métabolisme of this médicament, 86 Qui Indique Que l’oxydation de l’Anneau furanyle nir pas de conduit nécessairement à la toxicité. Le métabolite Le plus abondant détectée Dans l’urine et les matières fecales des rats Traités à la prazosine is the Dérivé d’acide carboxylique à cycle ouvert, 44 (Schéma 10). 86 GSH Conjugaison with the groupe furanyle is a voie mineure.

Métabolites derivatives de l’oxydation du cycle de furanyle de prazosine. 19, 86

Des études sur les microsomes hépatiques have confirmed Que l’ouverture du cycle de furane is a voie métabolique majeure de prazosine. 19 Tant l’acide 44 et l’alcool 45 Produits de la réaction d’ouverture de cycle de were OBSERVE (Schéma 10). Les levels de bureaux Deux métabolites were significativement réduites when le semicarbazide was Inclus dans le mélange d’incubation. 19 L’intermédiaire was pris au piège Comme un produit de pyrazidine 46 CE Qui est cohérent Avec la participation d’ONU &# X003b3; -ketoenal intermédiaire 47 (Schéma 10). GSH piegeage un conduit à la formation de GSH des Produits de réaction Avec des ions Moléculaires à m / z 19 709. This is masse en accordance with l’ajout d’ONU GSH &# X003b3; -keto-&# X003b1;,&# X003b2; alcool insaturé 48. CÉS Données indiquent Que la &# X003b3; -ketoenal Intermédiaire Est RAPIDEMENT reduite une ONU Alcool Dans Les microsomes. Un rapport récent Indique Que les P450 are de bures Catalyseurs verser la réduction de la &# X003b1;,&# X003b2; ALDÉHYDES insatures. 87 Par Conséquent, la réduction rapide / oxydation du métabolite réactif is Probablement responsable de l’absence de toxicité OBSERVEE with la prazosine, le métabolisme du Malgré l’extensif de anneau de furanyle.

Furannes 4 3-succédanés

4.1 3-Methylfuran

3-Methylfuran is a composante de la pollution intérieure et extérieure de l’air, 4, 5 AINSI Qu’un métabolite de moule volatile. 5 Il was Détecte Dans Les aliments 88, AINSI Que Dans le souffle Périmé par les Fumeurs et les Fumeurs passifs. 89, 90 Lorsqu’il is inspirez, 3-methylfuran juin toxicité pulmonaire compositions provoquent chez la souris aiguë (&# X02265; 14 &# X003bc; mol pendant 1 h / L), 91 &X02013 # 94; chez le rat (148 &# X003bc; mol pendant 1 h / L) et hamsters (322 &# X003bc; mol pendant 1 h / L). 91 Il induit also juin nécrose olfactive chez les rats aiguë et les souris 92 93 et ​​la toxicité rénale chez les souris. 93 Lorsqu’il is administré par voie intrapéritonéale, il is a non toxique poumon Mais du rein ous du foie. 94, 95 Exposition à 3 méthylfuranne par inhalation (344 &# X003bc; mol / L pendant 2 h Une Fois par semaine pendant 10 semaines) n’à pas conduit à des Effets Indésirables de 10 MOIS OU 2 ans, plus tard. 96

La toxicité de la 3-méthylfurane Doit Être métaboliser par les enzymes P450. L’inhibiteur du cytochrome P450 général, le butoxyde de pipéronyle, bloqué à la foie la nécrose et la liaison macromoléculaire pulmonaire induite par l’inhalation de 3-méthylfurane. 97 Liaison de 3-méthylfurane au poumon Protéines microsomales NADPH et O 2 et Nécessaire was inhibée par le monoxyde de carbone ous le butylate de pipéronyle. 10, 97 Inclusion de semicarbazide Dans des incubations de microsomes hépatiques et pulmonaires du métabolite réactif piégés propose, 2-méthyl-cis -2-butène-1,4-cadran (49 ), Comme un bis- Dérivé semicarbazone 50 (Schéma 11) ET le protégé contre la liaison de Les Protéines 3-Methylfuran in vitro, 10 supportant l’hypothèse Que le 2-méthyl-cis -2-butène-1,4-cadran is le métabolite réactif responsable des Effets Toxiques of this composé.

Piégeage du métabolite réactif de 3-methylfuran Comme bis -semicarbazone. dix

4,2 4-ipoméanol

4-ipoméanol [1- (3&# X02032; furyle) -4-hydroxy-1-pentanone, Schema 12] et ses analogues structuraux, ipomeanine [1- (3&# X02032; furyle) -1,4-pentanedione], le 1-ipoméanol [1- (3&# X02032; furyle) -1-hydroxy-4-pentanone] et le 1,4-ipomeadiol [1- (3&# X02032; furyle) -1,4-pentanediol] are cytotoxicants par les patates produites douces Moisis. 98 Ipomeanine et le 1,4-ipomeadiol are also des métabolites de 4-ipoméanol. 99 NIT are Toxiques Spécifiques du poumon chez les animaux de laboratoire. 98, 100, 101 4-ipoméanol substance is a toxic verser le foie chez l’homme. 102 &# X02013; 104

Structures des Produits de réaction GSH FORMES Dans incubations microsomales GSH-Fortifie de 4-ipoméanol. 99, 108, 114

La toxicité de bureaux compounds l’oxidation Nécessite P450 de l’anneau furane. 100, 105 expression tissulaire P450 sélective contribue Probablement les différences Entre les Espèces de la toxicité des Organes CIBLES causées par 4-ipoméanol. P450 4B1 catalysent l’oxydation Du 4-ipoméanol Dans Les Poumons de rongeurs. 106 &# X02013; 108 L’homologue humain of this is enzyme fonctionnellement défectueuse, 109 tentatives de viol 4 Pourquoi ipoméanol is pas toxique pulmonaire chez l’homme. foie humain P450 1A2, 2C19, 2D6 et 3A4 are capables de catalyseur l’oxydation Du 4-ipoméanol à non métabolite réactif; 106, 108 les activités de bureaux enzymes are in the Faibles poumon humain. 110

Conformement à la proposition Que le métabolisme is important de verser la toxicité du 4-ipoméanol, non changement Dans la toxicité des Organes CIBLES au foie was OBSERVEE chez les rats Quand ILS were prétraités with 3-methylcholanthrene. 100 3-methylcholanthrene induit le foie, Mais pas du poumon microsomes de métabolisme 4-ipoméanol. 105 Un changement Similaire in the Spécificité d’ARCADY n’à pas was OBSERVEE with phénobarbital prétraitement, l’augmentation du du Malgré métabolisme hépatique microsomal de 4-ipoméanol. 105 This response Apparemment contradictoire can be Expliquée par l’induction simultanée probable des enzymes de détoxication; phénobarbital, maîs pas 3-méthylcholanthrène, forte augmentation induit juin du niveau urinaire de ipoméanol-4-glucuronide chez le rat. 111

L’oxydation Du conduit 4-ipoméanol à la formation de Produits d’addition de Protéines et d’ADN. 17, 106, 112 Les structures des CES de Produits d’addition ne Sont Pas. Caractérisées, Concorde with the hypothèse that the métabolisme entraine la toxicité de avec ce produit chimique, les levels de protéine de liaison ETAIENT ainsi ELEVES DANS LE Poumon par Rapport à des microsomes de foie de rats. 112 phénobarbital et le 3-méthylcholanthrène augmentation prétraitement microsomale liaison covalente de 4-ipoméanol Dans Les microsomes hépatiques de rat, Mais PAS LES microsomes Du poumon, parallélement à l’effet de fils microsomes-sur métabolisme CES inducteurs. 112 4-ipoméanol is inhibiteur non basons sur non mechanism de P450 3A4 (tableau 2), Mais pas l’Autre P450 Connue verser métaboliseurs CE furanne. 108, 113 La stœchiométrie de la liaison between the substrate et l’enzyme radioactif Était

1,5: 1. GSH une protection juin mineure Fourni de only (10%) contre l’inactivation indiquant that the métabolite Qui l’enzyme inhibé est tres réactif.

Les paramêtres cinétiques Pour l’inhibition de P450 par des compounds du furane Contenant

La structure de l’intermédiaire chimique de réactif n’à pas was ÉTABLI Clairement. L’addition de l’époxyde hydrolase inhibiteur TCPO Avait peu d’effet sur la liaison covalente, 17 suggérant Qu’un époxyde intermédiaire may ne pas participer a this réaction. GSH protège contre la protéine de liaison et de toxicité in vitro et in vivo,. 17, 100, 112 Corrélativement, les conjugués de GSH were détectés DANS LES incubations microsomales enrichies en GSH de 4-ipoméanol. 99, 108, 112, 114, 115 Inclusion de cytosol n’à pas d’influence les levels de GSH conjugués indiquant that the métabolite réactif is Soit très réactif ous il is pas bon non substrate verser cytosoliques de la TPS. 112

Caractérisation chimique des métabolites GSH-piégés l’image montre de juin complexe. Buckpitt et Boyd Ont Signale l’observation de deux Produits de réaction de GSH in the foie de rat et des microsomes pulmonaires incubées en présence de 4-ipoméanol, le NADPH et le GSH. 112 CÉS MÉTABOLITES l’absorbance Ont manqué UV, Ce Qui INDIQUE Que Le chromophores furane DU COMPOSE parents was perturbé, but les structures De bureaux PROduits n’à pas was specified. Alvarez-Diez et Zheng Détecte produit de réaction GSH-4-ipoméanol microsomes ONU Dont MS Données ÉTAIENT compatibles with the addition d’Une molécule de GSH à époxyde non ous ènedione intermédiaire (m / z 492). 114 Baer et al. n’à pas observer le produit de réaction mono-GSH. Cependant, ILS Ont Rapporté Deux bis -GSH-produits réactionnels Dont les Données MS ÉTAIENT compatibles with la formation de 4-ipoméanol médiation par liaison croisée Entre le thiol de GSH et d’ONU groupe amino d’Un autre (51 ous 52. Schéma 12). 108 Chen et al. un Montré Que le métabolite réactif de 4-ipoméanol may Réagir Avec Une ous Deux molécules de GSH verser ancien des mono- ous several bis -GSH des Produits de réaction 51 &# X02013;56 (Schéma 12). 99 La structure de bureaux de Produits can be rationalisée Soit Initiale 1,2- ous 1,4-plus de l’intermédiaire enedial Proposé 57. PUI bureaux Produits d’addition réagissent Avec le groupe amino de la molécule Identique ous Différente de pyrrole GSH verser des anciens Liaisons transversales. Sur la base de de l’équilibre de la formation du produit, le 1,2-addition is la principale voie. Des Résultats similaires were rapportés versez le piégeage de l’intermédiaire réactif with NAC et NAL where le produit principale Était non 2- (SN -acetylcysteinyl) -4- (4-hydroxypentanoyl) des Produits d’addition de -pyrrole NAL (58. Schéma 13). 108 CES PRODUITS PEUVENT also Être FORMES par l’attachement de thiol d’ONU époxyde intermédiaire. Sur may Supposer Que this réaction se produise en premier lieu sur le carbone adjacent au cycle de furanyle d’oxygène. réactions Modèle Avec le projet enedial intermédiaire were contrecarrés par la synthèse difficile of this possible intermédiaire réactif. 99

Piégeage du réactif intermédiaire Formé Dans N -acétylcystéine (NAC) /N -acétyllysine (NAL) Fortifiée incubations microsomales de 4-ipoméanol. 108

4,3 L-739010

L-739010, [1S ,5R ] -3-Cyano-1- (3-furyl) -6- (6- [3- (3&# X003b1; hydroxy-6,8-dioxabicyclo [3.2.1] -octanyl)] pyridine-2-yl-méthoxyle) naphtalène, is a de la 5-lipoxygénase inhibiteur direct. Alors Que la demi-vie plasmatique of this is d’envi médicament 4 heures, la demi-vie plasmatique de la radioactivité après i.v. treatment with the médicament [14 C] Marqué Était de 2,7 et 4 jours chez les rats et les singes rhésus, respectively. 116 La radioactivité was Associée de Manière covalente with Les Protéines plasmatiques. TANDIS Que L-739010 une élévation juin ne provoquent des dépendante de la dose des levels d’alanine transaminase chez les chiens, Ce Qui suggested Qu’elle induit juin hépatotoxicité, 116 analyser histopathologique n’à Montré Aucun signe de toxicité hépatique. 117 Il lance lipidose Dans la vésicule biliaire. 117

La liaison de la L-739010 Nécessite des Protéines du métabolisme. L’incubation de L-739010 Avec des microsomes hépatiques entraine la perte de la molécule mère formation des sans-NADPH de dépendante significative de métabolites détectables. 116, 118 Il y Avait des Espèces différences in the rate of protéine de liaison (flambage &# X0003e; rat &# X0003e; Humain &# X0003e; chien). 116, 118 La Plupart des non comptabilisée matériel was linked de Manière à des covalente Protéines microsomales. 116 enzymes P450 3A are impliqués Comme enzyme essentielle pour ce Processus DEPUIS la formation de Protéines de produit d’addition à égalité induite ETE le phénobarbital et la dexaméthasone et was inhibée par les Inhibiteurs de P450 triacetyloleandomycin et diéthyldithiocarbamate. 116, 119 Inclusion de GSH et méthoxyamine Réduit la liaison covalente

l’oxydation de l’anneau furanyle à non réactif enedial (59 ) Est Une étape Important Pour la liaison de L-739010 aux Protéines covalentes (SCHEMA 14). L’inclusion de méthoxyamine conduit à la formation de Produits d’addition de Cinq- méthyloxime. 116, 118 Les mono- et bis -adduits de méthyloxime du métabolite à cycle de furane ouvert de L-739010 were OBSERVE (60 et 61. respectively). La présence du produit d’addition de mono-méthyloxime suggested Que l’ONU des ALDÉHYDES is, plus réactif Que l’Autre. Le capital produit is the Z isomère du 1-O -Dérivé méthyloxime-2-butène-4-alcool de la L-739010 (62 ). Ce produit resulte de la réduction du métabolite enedial de L-739010 à alcool non. Le fifth méthyloxime produit d’addition Était à la portion 6,8-dioxabicyclo [3.2.1] octanyle de la molécule. 116, 118 Oxydation Furan Était la principale voie Dans les microsomes hépatiques de rat. 116 L’absence de métabolites détectables en l’absence D’agents de piégeage Indique Que Le produit intermédiaire enedial 46 ous d’ONU précurseur époxyde possible est tres réactif with the nucléophiles de la protéine.

Les Produits FORMES LORs de l’oxydation des microsomes de L-739010, en présence de co-factors et semicarbazide Requis. 116, 118

4.4 teucrine A

Le furane 3-Substitue, teucrine A, est là Principale neoclerodane de germandrée diterpéniques présente la DANS germandrée extraits. 120 Germander was used Comme un médicament antiseptique et anticholeretic à la base de plantes AINSI Qu’un arôme amer des vins et spiritueux. 120 Au débuts des Années 1990, il y Avait de Nombreux Rapports d’hépatite cytolytique Résultante de capsule germandrée ou La consommation de thé. 120 &# X02013; 127 Un certain Nombre de Cas A Montré des signes d’type non immuno-allergique de l’hépatite DEPUIS juin réadministration Causé récidive précoce de la toxicité. la toxicité du foie humain Germander Dérivé was reproduit in the souris et montre Pour Etre Causé nominale diterpenoids de furaniques neoclerodane. 128 Un élément important of this groupe, teucrine A, produit the same midzonal Necrose Hépatique Chez La Souris Que des Extraits enrichis en CES compounds. 129

Métabolisme de l’anneau furane Était Nécessaire versez induite teucrine A-hépatotoxicité. La toxicité was renforcée par des inducteurs P450 3A et bloquée par les Inhibiteurs du cytochrome P450 3A. 128, 129 Il était accompanied par l’épuisement de GSH intracellulaire et alkylation de thiols protéiques. 129, 130 GSH déplétion Amélioré les Effets Toxiques des Deux teucrine A et teucrine A EXTRAITS du contenant. 128 &# X02013; 130 Données CÉS indiquent métabolite non GSH-réactif is Probablement responsable de la toxicité du foie. En accordance with formation d’ONU métabolite réactif de Manière covalente teucrine A DEVIENT Associée à des Protéines hépatocellulaires D’une Manière dépendante de la dose. 130 L’analogue tétrahydrofurane de teucrine A Était pas non hépatotoxique chez les souris, des Preuves solides fournissant Que l’oxydation de l’anneau furane Était critique for the toxicité. 129

Several morceaux de Données are cohérentes with a furanyle teucrine époxyde de A en Tant que métabolite réactif (63. Schéma 15). Tout d’Abord, teucrine juin&# X02019; l’hépatotoxicité de was chez les animaux Réduite prétraités with Soit hydroxyanisole ous clofibrate Butyle, Deux compounds Qui induisent hydrolase époxyde. 128 Un Soutien additional was Obtenu in vitro. P450 3A4 Converti teucrine A en Un seul métabolite non characterised Qui was convertie en Deux Produits non caractérisés when l’époxyde hydrolase was Inclus dans les Mélanges d’incubation. 131 Dans mes CES Reactions, l’époxyde hydrolase a eté inactivée D’une Manière dépendante du Temps. CÉS observations are cohérentes with la formation P450 3A4 catalysée d’ONU teucrine non époxyde furanyle intermédiaire Qui est hydrolyse par l’hydrolase époxydé. Etant Donné Que les anticorps sériques Provenant de patients Qui Ont consommé de Façon chronique de la Reconnus germander époxyde hydrolase humaine à la foie Modifiée et non Modifiée teucrine A, il was postulé Que le cytochrome P450 3A4 et teucrine A-dépendant de la modification de l ‘hydrolase déclenche la formation d’auto-anticorps époxyde. 131 Ce mechanism could be la nature de tentatives de viol La toxicité immuno-allergique chez les patients. CERTAINS

Intermédiaires Réactifs Dans teucrine Un métabolisme et les Produits de réaction Entre non teucrine enedial et N -acétylcystéine (NAC) and / or N -acétyl-lysine (NAL). 15

Les tentatives versez le furanoepoxide Générer de teucrine A were infructueuses. 15 Le produit d’oxydation dimethyldioxirane de teucrine A is the cis -2-ène-dialdéhyde de teucrine A Dérivé 64. pas l’époxyde (Schéma 15). THIS pas d’observation de la n’exclut l’intermédiaire possible d’époxyde de non Dans la P450 Oxydation catalysée par des teucrine Une voiture il is Prévu de réorganiser RAPIDEMENT à la enedial. Réaction du enedial synthétique de teucrine A with des nucléophiles de Protéines de modèle, NAC et / ous NAL, conduit à adduits (Schéma 15). 15 La réaction with NAL un conduit à N -Alkyle-one-3-pyrroline-2 produits de réaction Avec le produit, plus stériquement encombré, N -alkyl-3-alkyl-3-pyrroline-2-one (65 ) Comme produit majeur. Réaction du enedial Avec le CNA a conduit à la formation de l’écurie AINSI Qu’une de Produits N -S-acétyl-2-furanyl-L-cystéine (produit d’addition66 ). When la enedial was mis en incubation Avec la NAC et NAL, Un Certain Nombre de Produits were OBSERVE with the produit principale being non pyrrole 1,2,4-subsubstituted (67 ). De petites Quantités de pyrroles tétrasubstitués have also was personnes observées. Dans Tous les CAS, épimérisation a eu lieu au C12 de teucrine A, l’appui à la participation des tautomères enedial et hydroxyenal DANS LES réactions of this with composé des nucléophiles.

Protein par teucrine Une adduction Être Semble déclencheur non importante de sa toxicité. Protéines peptides CIBLES Spécifiques were Identifie en Utilisant des anticorps Generes contre teucrine A Series enedial. 132 Les Principales CIBLES teucrine A in the foie de rat ÉTAIENT Protéines mitochondriales et réticulum endoplasmique associés, en plus de des enzymes impliquées in the entretien des cellules et le métabolisme cellulaire. Un certain Nombre de Protéines du réticulum endoplasmique ÉTAIENT enzymes métabolisant Xénobiotiques tells Que les enzymes P450 (P450 2A1, 2A2, 2C7, 2D1 et 2D3), UDP-glucuronyl transférase 1-1 et époxyde hydrolase. GSH S -transférase était une cible cytosolique de teucrine A. L’alkylation généralisée des Protéines mitochondriales may Que suggérer teucrine Une cause de sa toxicité en déclenchant non dysfonctionnement mitochondrial. La signification toxicologique de CES réactions reste à DETERMINER.

Furanes 5 2,3-succédanés

5.1 Menthofurane

huile Pennyroyal is used Comme ous d’un agent de l’ONU de non Composant de parfum AINSI Qu’un médicament à base de plantes de verser l’avortement et la menstruation induction. d’huile de pouliot de 133 doses utilisées versez La Dernière causer de fin hépatotoxicité et la mort chez les Humains. 134, 135 Menthofurane is a constituant mineur de l’huile de menthe pouliot, AINSI Qu’un principal métabolite de la R – (+) – pulegone chez le rat, le constituant majeur de terpène d’huile pouliot. 136 &# X02013; 139 Menthofurane is a foie et du poumon chez la souris toxic 133, 140 et juin substance toxique du foie chez le rat. 141 Il induit hépatotoxicité midzonal Dans Swiss-Webster souris 140 et juin centrolobulaire chez les nécrose souris BALB / c. 133

Comme d’Autres furannes, la toxicité induite par menthofuranne Nécessite l’oxydation P450. La toxicité was Augmentée les animaux par Prétraitement with the phénobarbital 140, 142 et bloquée par l’ONU du prétraitement with butoxyde de pipéronyle, 140 indiquant l’importance des enzymes P450 Dans l’activation métabolique du menthofurane. 3-méthylcholanthrène N’a Pas Influe Sur la toxicité menthofuranne Chez les rats. 142 Le métabolisme de la [14 C] menthofuranne le ConvertIt en non métabolite de la protéine de liaison in vivo,. 140 Fait Intéressant, TANDIS Que le prétraitement phénobarbital un non doublement de ne provoquent des la toxicité hépatique, légérement les levels de Réduit menthofurane Liés de Manière à des covalente du foie Protéines. 140 Les Raisons de ne this écart are pas compris. levels de foie GSH are Que modestement après exposition Réduit menthofuranne. 133 déplétion de GSH with sulfoximine diéthyle ous buthionine n’à eu Aucun effet sur la toxicité menthofuranne. 133, 141

L’incubation de [14 C] Menthofurane with the rat, LA SOURIS OU des microsomes hépatiques HUMAINS conduit Ontario à la formation d’adduits de Protéines. 140 This NADPH Nécessaire et contraignante was bloqué par l’inclusion de semicarbazide. This liaison was Réduite par le prétraitement des souris with pipéronyl butoxyde et Amélioré par le prétraitement des souris Avec le phénobarbital. 140 bureaux Toutes mes Données confirment l’implication des enzymes P450 Dans la formation d’ONU métabolite réactif.

Un métabolite with la masse Attendue for the &# X003b3; -ketoenal métabolite, l’acide 2-Z -(2&# X02032 -oxo-4&# X02032; -methylcyclohexylidene) propanal (68 ) A Été détectée par GC-MS Comme un métabolite du menthofurane Dans les microsomes de foie de rat (Schéma 16). 143, 144 Ce métabolite was convertibilité en 5,6,7,8-tetrahydro-4,7-dimethyl-7H -cinnoline (69 ) Les Lors de l’inclusion de semicarbazide chez le rat, la souris ou Le foie humain microsomes, 140, 143, 144, indiquant Que 68 ous non de précurseur 68 is le métabolite de la protéine de liaison du menthofurane. 2-Hydroxymenthofuran (70 ) A also was Détecte en Tant que produit d’oxydation du cytochrome P450 catalyse menthofurane. 145 Ce métabolite réarranger à mintlactones diastéréoisomères 71. Produits supplementaires de microsomes Oxydation menthofuranne. 140, 145 2-Hydroxymenthofuran n’à pas réagi with the semicarbazide verser ancien 69 .

Mécanismes de formation de métabolite de l’époxyde intermédiaire de menthofuranne Proposé. 140, 143 &# X02013; 145

Des études de l’oxygène-18 et H-2 Étiquetage fournissent non Soutien verser la formation d’époxyde initial in the cytochrome P450 catalyse la formation de 2-hydroxymenthofuran. 145 L’époxyde intermédiaire may Soit Rearranger Directement versez ancien 70 ous &# X003b3; -ketoenal 68 and / or de l’eau Réagir with versez ancien le 2,3-diol, qui-peut ensuite déshydrater verser ancien Soit 70 ous la réorganiser &# X003b3; -ketoenal 68 (Schéma 16). Prise en charge de le CE MECANISME a eté Obtenu Dans Les Etudes de MODELES chimiques. 13, 145 Rmn études de l’oxydation chimique des menthofuranne par dimethyldioxirane à basses Températures Ontario INDIQUE Que l’époxyde 72 is le produit d’oxydation initiale, et il Subit non réarrangement sigmatropique postérieurement à la &# X003b3; -ketoenal 68. 13 when le mélange réactionnel was desactivé with dimethyldioxirane l’eau, 2-hydroxymenthofuran et les mintlactones are FORMES. 145 when le semicarbazide Était présent Dans la solution de trempe, 5,6,7,8-tétrahydro-4,7-diméthyl-7H -cinnoline (69 ) Was OBSERVER. 145 Sur la base de mechanism of this, Soit l’époxyde 72 ous la &# X003b3; -ketoenal 68 Pourrait Être responsable des Effets contraignants et Toxiques de menthofuranne protéiques. Des Recherches supplementaires are nécéssaires verser Répondre à this question.

P450 1A2, 2A6, 2C19 et 2E1 des Catalyseurs are versez l’oxydation du menthofurane chez l’homme. 145 P450 2E1 Était le catalyseur le plus de Efficace of this réaction. Menthofurane inactivateur is a à la base de mechanism de P450 2A6, maîs pas P450 1A2, 2E1 OÜ 2A13. 146, 147 Les paramêtres cinétiques of this inactivation are PRESENTES in the tableau 2. L’inactivation du cytochrome P450 2A6 pas de N’a été Français English Español Par le GSH bloquée OÜ du CNA. Cependant, la GSH, le semicarbazide et méthoxylamine, Mais pas NAL protégé contre l’adduction de la NADPH-cytochrome P450 réductase. 146 liaison covalente à P450 2A6 pas de N’a Ete INFLUENCE PAR CES agents de piégeage, 146 indiquant that the métabolite réactif responsable de l’inactivation pas de n’échappe l’enzyme&le site actif de; # X02019.

Caractérisation chimique de la in vivo, métabolites du menthofurane Indique Que l’oxydation du cycle de furane is a Importante voie in vivo,. 143, 144, 148, 149 in vivo, métabolites de [2- 14 C] menthofuranne chez le rat indiquent that the Cycle furane is a cible versez l’oxydation et l’intermédiaire réactif Dans CE Processus, ous furanoepoxide &# X003b3; -ketoenal, réagit with the eau, le GSH ou La taurine. 148, 149 Métabolisme de CES ultérieur Produits genere Melange non complexe de métabolites. 148

Menthofuranne is a métabolite de la pulégone AINSI Qu’un certain Nombre d’études indiquent Que Le métabolisme du pulégone à Menthofurane Suivi par l’oxydation ultérieure du menthofurane&# X02019; anneau furanyle de is responsable des Effets Toxiques de pouliot. 137, 141, 143 &# X02013; 145, 150 L’incubation de La pulegone AVEC des microsomes de foie de souris en présence de semicarbazide un conduit à la formation de 5,6,7,8-tétrahydro-4,7-diméthyl-7H-cinnoline (69 ) Qui est compatible with the cytochrome P450 catalyse la conversion de la pulégone à Menthofurane Qui est ensuite oxydé en non &# X003b3; -ketoenal intermédiaire (Schéma 16). 151 La présence de semicarbazide a la liaison Réduit de la [14 C] pulégone protéine, Que indiquant 151 68 ous 72 Sont impliqués Dans la liaison aux Protéines de la pulégone covalente. L’importance de this Voie aux Effets Toxiques chez OBSERVE Les Humains Qui consomment de fortes doses de pouliot is soutenu par la détection de Protéines Menthofurane Modifié Dans des samples de foie D’une Personne qui a succombé à la consommation d’huile de menthe Pouliot . 135 Toutefois, pouliot et R -(+) – Pulegone gave lieu à juin en GSH vaste épuisement. 133 Fr Outre, la diminution DU glutathion a Amélioré La toxicité de CES Traitements de deux. 133 CÉS Résultats are Différents of this Qui was Rapporté versez menthofuranne Qui n’appauvrissent pas GSH ni sa toxicité renforcée par la diminution du glutathion. 133, 141 Il exists d’Autres Voies sujets sensibles à la toxicité contribuant pouliot en plus de de la toxicité provoquée par menthofuranne.

5.2 furanocoumarines

5.2.1 Bergamottine

Bergamottine is le composé parent versez juin Variété de furanocoumarines Présents in the jus de pamplemousse. 152 &X02013 # 157; la consommation de jus de pamplemousse entraine juin augmentation de la biodisponibilité d’Une Variété de médicaments, Ce Qui se translated by a activité altérée du médicament, AINSI Que la toxicité. 158 This is interaction supposée se Produire une inhibition par de la P450 irréversible intestinale, Ce Qui entraine juin absorption du médicament courent. 158 Tous les furanocoumarines in the jus de pamplemousse are des Inhibiteurs BASES sur non mechanism de P450 3A4, AINSI Que d’Autres P450. 154 &# X02013; 157, 159 &# X02013; 161 Le cycle de furane is Nécessaire versez l’inactivation. 157

L’inactivation de P450 nominale bergamottine temps et de la is dépendante concentration et NADPH. Nécessite 154, 159, 160 Les paramêtres cinétiques d’inactivation are PRESENTES in the tableau 2. GSH ne pas Bloque l’inhibition irréversible suggérant Que le métabolite réactif ne fuit pas le site de l’actif avant inactivation. 154 La stœchiométrie de la liaison au bergamottine apoprotéine is

0,5: 1. 159 Le spectre P450 Réduit par le monoxyde de carbone et l’is diminuée hème natif pour tous détruite Inactifs P450. 154, 159 Les Intermédiaires Réactifs réagit with the apoprotéine; Aucun produit de hème alkylation were personnes observées. 154, 159

analyser spectrale de masse de l’enzyme inactivé INDIQUE l’ajout de bergamottine plus 2&# X02013; 3 Atomes d’Oxygène. 159 Des études du métabolisme réalisées with P450 2B6 et 3A5 du cytochrome P450, en présence de GSH have INDIQUE Que l’oxydation de la liaison à double furanne conduit à la formation d’ONU conjugué de GSH (73 ) Dans Lequel GSH un added to a époxyde intermédiaire (74. Schéma 17). 161 Le dihydroxymetabolite correspondant Résultante de la réaction d’ONU époxyde intermédiaire with de l’Eau pas de N’a été Français English Español détectée. Le principal site de l’oxidation is the chaîne latérale Qui est Facilement géranyloxy hydroxylée par P450. Sur la base de de CES observations, il was Proposé Que bergamottine is d’Abord sur la chaîne oxydé latérale géranyloxy Puis Subit juin oxidation de l’anneau furane versez l’intermédiaire Générer réactif Qui se Traduit par enzymatique d’activation de juin. 159 Lin et al. Proposé Soit non furanoepoxide ous &# X003b3; Intermédiaires -ketoenal Qué les structures possibles Pour le métabolite réactif. 159

Métabolisme des bergamottine à non réactif metabolite. 161

5.2.2 L-754394

L-754394 (N -[2 (R ) -hydroxy-1 (S ) -indanyl] -5- [2 (S ) – [((1,1-diméthyléthyl) amino) carbonyl] -4 – [(furo [2,3-b ] Pyridine-5-yl) méthyl] pipérazin-1-yl] -4 (S ) -hydroxy-2 (R ) – (Phénylméthyl) pentanamide) is a médicament expérimental contre le SIDA, Qui est non inhibiteur puissant et sélectif de HIV-1 protéase. Les études pharmacocinétiques précliniques Ontario INDIQUE Qu’il Était non inhibiteur de mechanism basons sur des P450. 162

Des études chez le rat, le chien, le singe et des préparations de microsomes hépatiques Humains Ont démontré Que la L-754394 une réduction de juin NADPH-dépendante ne provoquent des et dépendante du Temps in the spectre de la liaison CO-P450. 162, 163 P450 2C11 et P450 3A1 / 2 Sont Les CIBLES Dans Les microsomes de foie de rat with the activity du cytochrome P450 2C11 a diminué de 60&# X02013; 70% Dans les microsomes hépatiques de dose RECU juin rats Ayant intraveineuse uniques de 10 mg / kg. 162 L-754394 is a du mechanism inhibiteur basons sur de P450 3A4 humain 163 &# X02013; 165 AINSI Que P450 2D6 (tableau 2). 163 Le rapport de partition Faible (&# X02264; 4) Indique Que L-754394 HNE non puissant inactivateur de P450 3A4. La stœchiométrie de liaison de 1,08 Était &# X000b1; 0,5 mole / médicament linked par covalence moles p450 Inactifs Dans les études réalisées Avec la protéine recombinante P450 3A4. 165 Alors Que GSH, NAC et méthoxyamine NE Protegent Pas Contre L-754394-médiée P450 inactivation, CES agents de piégeage modestement Réduit (15&# X02013; 25%), la NADPH-dépendante la liaison de [14 C] verser les Protéines microsomales de L-754394. 164 L’inhibiteur de l’époxyde hydrolase, TPCO, n’à pas affecté la protéine microsomale de liaison lorsqu’ils Sont Presents pendants les incubations microsomales. 164 CÉS Données indiquent Que Le produit intermédiaire métabolique in the Processus d’inactivation est tres réactif. Des études effectuees Avec des recombinés P450 3A4 indiquent Que très peu du métabolite réactif de l’enzyme Echappé&le site actif de; # X02019. 165

Le cycle de furane is Nécessaire versez l’inactivation; le dihydrofuranne et l’Dérivé analogique qui manque l’anneau furane ne pas are des Inhibiteurs irréversibles de P450. 164 CARACTERISATION chimique des métabolites de microsomes de L-754394 fournit La preuve Pour un époxyde furanopyridine intermédiaire 75 (Schéma 18). Toutefois, juin, plus expérimentation poussée is Nécessaire versez eliminer l’intervention d’ONU &# X003b3; -ketoenal intermédiaire 76. 165 Masse caractérisation spectrale des piégées / GSH des Produits de réaction du CNA Indique Qu’ils sont GSH / adduits NAC d’ONU L-754394 oxygénées MÉTABOLITE mono with la structure de proposed 77 Comme Représenté in the schéma 18. 164 Dans les microsomes hépatiques de rat et le singe, non métabolite was Détecte Dont la SP Était compatible with juin dihydrodiolphénanthrène 78 Qui was transformée en O -méthyloxime 79 Quand méthoxyamine was Inclus dans les Mélanges d’incubation (Schéma 18). 164

Produits de furanyle oxidation de l’anneau de L-754394 en présence et en l’absence D’agents de piégeage. 164

Des tentatives versez le caractériser produit d’addition de L-754394-P450 were par l’instabilité compliquées des conditions de purification des Protéines. La modification covalente à la is instable purification de Protéines ET D’hydrolyser conditions. 165 Toutefois, l’éclairage et al un démontré Que la radioactivité is Associée de Façon Spécifique à l’apoprotéine, et Que la radioactivité libérée de la protéine LORs de la génération de peptides CNBr un non temps de rétention Similaire au métabolite dihydrodiolphénanthrène 78. 165 La fraction peptidique Associée à la radioactivité L-754394 Dérivé was Provisoirement Identifié Comme le site non de peptide actif. LC ultérieure / MS études effectuees with des Produits d’addition intactes P450 3A4 have INDIQUE Que l’inactivation de P450 par l’Était Accompagnée plus de 685 &# X000b1; 3 Da. This augmentation de masse Indique Que la masse de l’apoprotéine un AUGMENTE le weight de deux Atomes d’oxygène et de L-754394, et non par l’ajout d’ONU atome d’oxygène et L-754394 Comme Prévu verser l ‘ inactivation enzymatique par époxyde non ous furanopyridine &# X003b3; -ketoenal intermédiaire. 166 CÉS Données suggèrent Que la L-754394 Subit juin à double UO Oxydation Oxydation de juin, plus l’ajout d’eau Dans la réaction d’inactivation. Par Conséquent, simple réaction d’nucléophile non de protéine with a oxydée intermédiaire de L-754-394 is exclu Comme un mechanism possible d’inactivation enzymatique. D’Autres expériences are nécéssaires verser le mechanism élucider de l’inhibition irréversible de la L-754394 médiation de P450 3A4.

6 Conclusions et orientations futures

Several Communs themes are mis en preuve Dans this revue de la littérature. La première is that the du cycle de toxicité furanne des compounds Contenant l’oxydation du Nécessite furanne de cycle. La toxicité des Organes CIBLES présentées par CE groupe de compounds is par l’Souvent dictée expression tissu-Spécifique des enzymes du cytochrome P450 aux responsables de l’oxydation de l’anneau furane. Il y a trois factors at least Qui influent sur la toxicité globale d’ONU composé du contenant du furane-Particulier. Premièrement, La participation d’Autres VOIES may influenceur sa métaboliques toxicité. Furannes Sie métabolise de Sont ainsi activement par le biais d’Autres VOIES are Moins Toxiques Que les compounds Dont la principale voie métabolique implique l’oxydation du furanne de cycle. Par exemple, le furosémide is Relativement non toxique sa principale voie DEPUIS métabolique is glucuronidation, pas d’oxydation du furanne de cycle. En second lieu, La désintoxication Rapide des Résultats Intermédiaires Réactifs Dans un composé Moins toxique. Céci Explique Pourquoi prasozin is a médicament Sur, du Malgré le fait Que l’oxydation du cycle de furane is a voie majeure du métabolisme; la réduction rapide de la &# X003b1;,&# X003b2; Systéme insaturée des Résultats Intermédiaires Dans un métabolite non toxique. En third lieu, la réactivité du cycle de furanne métabolite oxydé sur les CIBLES influera et Cellulaires, par Conséquent, la toxicité globale du composé. Les métabolites Les plus Réactifs se traduisent par une inhibition de l’enzyme Telle Que bergamottine et L-754394. La migration au-Moins réactif delà du site des Objectifs de formation et de alkylat Dans d’Autres Endroits subcellulaires.

Structure déterminons also la stabilité par rapport de l’intermédiaire Dans l’oxydation de furanne. furannes Moins succédanés des époxydes génèrent Moins écuries et ainsi are de sujets sensibles non ènedione réorganiser intermédiaire réactif. La preuve la Plus forte Pour l’intermédiaire D’un époxydé a eté Obtenu Avec Des furannes ainsi succédanés tells Que menthofuranne, bergamottine et L-754394. En outré, le plus de furane du rigide de cycle, plus la Durée de vie de l’époxyde intermédiaire.

GSH joue non rôle important Dans la modulation de la toxicité. Il réagit Facilement Avec les Intermédiaires Réactifs verser ancien des conjugués de glutathion, Dans la Plupart des CAS, en l’absence de glutathion S- transférases. Pour la Plupart des furanes, this réaction protège les cellules contre les Effets nocifs du furanne; de Manière coherente, juin RÉDUCTION DU GSH a Amélioré La toxicité de CES compounds. Cependant, GSH may increase la toxicité versez les furannes Moins succédanés. 2-Methylfuran Était ainsi toxic when les levels de GSH ÉTAIENT élevées. This derrière les pas de improvement N’a de Le été Français English Español étudiée. Furan, l’ONU des Toxiques, plus la DANS CETTE classe de Produits Chimiques, HNE Converti en de Nombreux liens CROISES GSH-BDA-amine. Que GSH joue non rôle Dans la toxicité du furane is une question encore Besoin d’Enquête.

Les Etudes futures VONT definir commentaire bureaux Intermédiaires Réactifs provoquent their toxicité. Il est Couleur Clair Structure Que la Moléculaire des influences Intermédiaires Réactifs l’emplacement et les types de nucléophiles Cellulaires ciblées. des substitutions alkyle sur le ènedione intermédiaire réactif modifie la vitesse à Laquelle il réagit Avec des nucléophiles Cellulaires et al influence de juin Certaine sur sa toxicité. 167 Par exemple, l’intermédiaire réactif (s) Dans la bioactivation furanne Principalement des Protéines CIBLES, TANDIS Que l’ajout d’ONU Résultat du groupe méthyle Dans Une formation significative de l’ADN AINSI Que Les Produits d’addition de Protéines. 34, 51, 67, 69 Les CIBLES Cellulaires en vont DETERMINER le Résultat toxicologique; la formation d’adduits d’ADN is critique Pour l’initiation du cancer Alors Que la protéine alkylation is Important for the toxicité. Un catalogue de la Façon Dont la structure de furane modifie les CIBLES des indications Cellulaires donnera sur les Mécanismes Toxiques of this Classe de Produits Chimiques et fournira des Informations précieuses versez la conception de Médicaments SURS, AINSI Que l’aide à l’évaluation des Risques versez Les Humains lorsqu’ils Sont exposés à des compounds furanes du contenant.

Remerciements

This recherche was financee en partie par ES-10577 DU National Institutes of Health.

Je Remercié Bob Carlson verser fils aide à la préparation de CE manuscrit. Je Remercié also les Drs. Stephen Hecht et Sharon Murphy, AINSI Qué les Membres des Groupes de recherche Murphy et Peterson verser their Commentaires Utiles.

Liste de référence

1. Burka LT, Boyd MR. Bioactivation des compounds foreign. Academic Press; NY: 1985. furannes; pp. 243-257.

2. hydrocarbons Williams GM, Mattia A, Renwick A. Furan-succédanés, alchohols, aldéhydes, cétones, esters Acides carboxyliques ET connexes, des sulfures, des disulfures et des éthers (addenda) OMS sur les Additifs alimentaires de la série. 2009; 60: 481-532.

3. Zhou S, Koh HL, Gao Y, Gong ZY, Lee EJ. bioactivation Herbal: le bon, le mauvais et le posé. Sei Life. 2004; 74: 935-968. [PubMed]

4. Saunders RA, Griffith JR, Saalfield FE. Identification de CERTAINS Composants Organiques DU smog sur l’analyse basées de l’eau de pluie. Biomed Spectrom Mass., 1974; 1: 192-194. [PubMed]

5. Sunesson AL, Vaes WHJ, Nilsson CA, Blomquist G, Andersson B, Carlson R. identification des métabolites volatils Provenant de Cinq Espèces de champignons cultivés-sur Deux supports. Appl Microbiol Environ. 1995; 61: 2911-2918. [Article PMC gratuit] [PubMed]

6. Dalvie DK, Kalgutkar AS, Khojasteh-Bakht SC, Obach RS, O&# X02019; Donnell JP. Les réactions de biotransformation des hétérocycles Aromatiques à Cinq chaînons. Chem Res Toxicol. 2002; 15: 269-299. [PubMed]

7. Kalgutkar AS, Gardner I, Obach RS, Shaffer CL, Callegari E, Henne KR, Mutlib AE, Dalvie DK, Lee JS, Nakai Y, O&# X02019; Donnell JP, Boer J, Harriman SP. Une liste complète des Voies de bioactivation de Groupes Fonctionnels Organiques. Curr Metab Drug. 2005; 6: 161-225. [PubMed]

8. Stepan AF, Walker DP, Bauman J, Prix DA, Baillie TA, Kalgutkar AS, Aleo MD. / Notion de métabolite de alerte tel réactif Qu’il est appliqué en chimie médicinale d’atténuer le AFIN osée de toxicité idiosyncrasique de la drogue: perspective juin basée sur l’examen critique des tendances Dans les 200 premiers aux Etats-Unis de médicaments. Chem Res Toxicol. 2011; 24: 1345-1410. [PubMed]

9. Guengerich FP. oxydations Cytochrome P450 Dans la génération de Réactifs électrophiles: époxydation et réactions connexes. Arche Biochem Biophys. 2003; 409: 59-71. [PubMed]

10. Ravindranath V, Burka LT, Boyd MR. Réactifs métabolites de la bioactivation de methylfurans Toxiques. Science. 1984; 224: 884-886. [PubMed]

11. Adger BM, Barrett C, Brennan J, McKervey MA, Murray RW. Oxydation de furannes with the diméthyldioxirane. J Chem Soc, Chem Comm. 1991: 1553-1554.

12. Ruzo LO, Casida JE, détection Holden I. Rmn directe d’ONU intermédiaire epoxyfuran Dans l’oxydation peracide du methfuroxam fongicide. J Chem Soc, Chem Comm. 1985: 1642-1643.

13. Oishi S, Nelson SD. Preuve de la formation d’oxydes et d’arène hétérocyclique non &# X003b3; cétonique par énal réaction de menthofuranne with dimethyldioxirane. JOC. 1992; 57: 2744 à 2747.

14. Chen LJ, Hecht SS, Peterson LA. identification de cis -2-butène-1,4-cadran Comme un métabolite de microsomes de furane. Chem Res Toxicol. 1995; 8: 903-906. [PubMed]

15. Druckova A, Marnett LJ. La caractérisation des Produits d’addition d’Acides aminés du Dérivé de enedial teucrine A. Chem Res Toxicol. 2006; 19: 1330-1340. [PubMed]

16. Wirth PJ, Bettis PJ, Nelson WL. métabolisme Microsomal des Preuves furosémide Pour la nature de l’intermédiaire réactif impliqué Dans la liaison covalente. Mol Pharmacol. 1975; 12: 759-768. [PubMed]

17. Boyd MR, Burka LT, Wilson BJ, Sasame HA. In vitro Des études sur l’activation métabolique de la toxine pulmonaire, le 4-ipoméanol, par le poumon de rat Et De foie de microsomes. JPET. 1978; 207: 677-686. [PubMed]

18. Guengerich FP. Des études sur l’activation d’ONU composé furane modèle – la toxicité et la liaison de 2- (covalenteN -Ethyl-carbamoylhydroxymethyl) furanne. Biochem Pharmacol. 1977; 26: de 1.909 à 1.915. [PubMed]

19. Erve JC, Vashishtha SC, DeMaio W, Talaat RE. Le métabolisme de la prazosine chez le rat, le chien et les microsomes hépatiques Humains et de rat cryoconservés et des hépatocytes Humains et la caractérisation des métabolites par chromatographie liquide / spectrométrie de masse tandem. Drug Metab Dispos. 2007; 35: 908-916. [PubMed]

20. Agence internationale pour la Recherche sur le cancer. Nettoyage à sec, certains des solvants chlorés et Autres Produits Chimiques industriels. Vol. 393. IARC; Lyon, France: 1995. Furan.

21. Capurro PU. Effets de l’par la pollution de l’air de l’exposition aux solvants Avec Une référence Particulière à la CCl4 distribution de sa et dans l’Air. Clin Toxicol. 1973; 6: 109-124. [PubMed]

22. J. Maga furanes groupe dans les aliments. Crit Rev alimentaire Sei Nutr. 1979; 11: 355-366. [PubMed]

23. Vranova J, Ciesarova Z. furanes Dans Les aliments – examen non. Tchèque J Alimentation Sei. 2009; 27: 1-10.

25. Programme national de toxicologie. Toxicologie et cancérogenèse études de furane Dans les rats F344 / N et le rapport technique n ° 402. NTP Département américain de souris B6C3F1 de la Santé et des Services sociaux, des services de santé publique, National Institutes of Health; Research Triangle Park, Caroline du Nord: 1993. [PubMed]

26. Programme national de toxicologie. 12e rapport sur les carcinogènes. US Department of Health and Human Services; Washington DC: 2011.

27. Mortelmans K, Haworth S, Lawlor T, Speck W, Tainer B, Zeiger E. Salmonella essais de mutagénicité. II. Les Résultats De L’essai de 270 Produits Chimiques. Environ mutagène. 1986; 7 (Suppl): 1-119. [PubMed]

28. Kellert M, Brink A, Richter I, Schlatter J, Lutz WK. Tests de génotoxicité et la mutagénicité de furane et de fils métabolite cis -2-butène-1,4-dial Dans L5178Y tk + /&# X02212; cellules de lymphome de souris. Mutat Res. 2008; 657: 127-132. [PubMed]

29. McDaniel LP, Ding W, Dobrovolsky VN, Shaddock JG, Jr, Mittelstaedt RA, Doerge DR, Heflich RH. Génotoxicité de furanne Dans les rats Big Blue. Mutat Res. 2012; 742: 72-78. [PubMed]

30. Wilson DM, Goldsworthy TL, JA Popp, Butterworth BE. L’évaluation de la génotoxicité des lésions pathologiques, et la prolifération cellulaire in the foie des rats et des souris traitées with the furanne. Environ Mol mutagène. 1992; 19: 209-222. [PubMed]

31. Melnick RL, Huff J. Foie cancérogenèse is pas non Résultat Attendu de la prolifération des hépatocytes induite chimiquement. Toxicol Indust Santé. 1993; 9: 415-438. [PubMed]

32. Melnick RL, Kohn MC, CJ Portier. Implications Pour l’évaluation des Risques des Mécanismes non génotoxiques suggérés de la cancérogenèse chimique. Environ Health Perspect. 1996; 104 (Supplément 1): 123-134. [Article PMC gratuit] [PubMed]

33. Reynolds SH, Stowers SJ, Patterson RM, Maronpot RR, Aaronson SA, Anderson MW. oncogènes Actives Dans B6C3F1 tumeurs du foie de souris: Implications Pour l’évaluation des Risques. Science. 1987; 237: 1309 à 1316. [PubMed]

34. Neuwirth C, Mosesso P, Pepe G, Fiore M, Malfatti M, Turteltaub K, Dekant W, Mally A. Furan cancérogénicité: liaison à l’ADN et génotoxicité de furane chez le rat in vivo. Mol Nutr Res alimentaire. 2012 epub. [Article PMC gratuit] [PubMed]

35. Ding W, Petibone DM, JR Latendresse, Pearce MG, Muskhelishvili L, Blanc GA, Chang CW, Mittelstaedt RA, Shaddock JG, McDaniel LP, Doerge DR, Morris SM, évêque ME, Manjanatha MG, Aidoo A, Heflich RH. Dans génotoxicité in vivo de furane chez les rats F344 à des doses de dosage biologique sur le cancer. Toxicol Appl Pharmacol. 2012; 261: 164-171. [PubMed]

36. Peterson LA, Naruko KC, Predecki D. Un métabolite réactif de furane, cis -2-butène-1,4-cadran, is mutagène in the test d’Ames. Chem Res Toxicol. 2000; 13: 531-534. [PubMed]

37. Gingipalli L, Dedon PC. réaction de dé cis – et trans -2-butène-1,4-cadran with 2&# X02032; -deoxycytidine verser anciens des Produits d’addition écuries de la oxadiazabicyclooctaimine. JACS. 2001; 123: 2664-2665. [PubMed]

38. Byrns MC, Predecki DP, Peterson LA. Caractérisation de Produits d’addition de nucléoside cis -2-butène-1,4-cadran, métabolite non réactif de furane. Chem Res Toxicol. 2002; 15: 373-379. [PubMed]

39. Byrns MC, Vu CC, Peterson LA. La formation d’une substitution de juin,N 6-2 -etheno&# X02032; -deoxyadenosine et 1,N 2-2 -etheno&# X02032; adduits -deoxyguanosine par cis- 2-butène-1,4-cadran, métabolite non réactif de furane. Chem Res Toxicol. 2004; 17: 1607-1613. [PubMed]

40. Byrns MC, Vu CC, Neidigh JW, Abad JL, Jones RA, Peterson LA. Détection des adduits d’ADN Dérivées du métabolite réactif du furane, cis -2-butène-1,4-dial. Chem Res Toxicol. 2006; 19: 414-420. [Article PMC gratuit] [PubMed]

relations les dose-réponse Pour la cytotoxicité du foie, la prolifération cellulaire, et tumorigène (induite par furane-tumorigène du foie) Exp Toxicol Pathol 41. Moser GJ, Foley J, Burnett M, Goldsworthy TL, Maronpot R. furanes-induits. 2009; 61: 101-111. [PubMed]

42. Gill S, Bondy G, Lefebvre DE, Becalski A, Kavanagh M, Hou Y, Turcotte AM, Barker M, Weld M, Vavasour E, Cooke GM. Subchronique rats study de toxicité orale de furanne Dans Fischer-344. Toxicol Pathol. 2010; 38: 619-630. [PubMed]

43. Gill S, M Kavanagh, Barker M, Weld M, Vavasour E, Hou Y, Cooke GM. Subchronique study de toxicité orale de furanne Dans les souris B6C3F1. Toxicol Pathol. 2011; 39: 787-794. [PubMed]

44. Moro S, Chipman JK, Antczak P, N Turan, Dekant W, Falciani F, Mally A. Identification et cartographie de la voie de Protéines CIBLES furanes révèlent la production d’énergie et de régulation redox CIBLES mitochondriales Comme critiques de toxicité furane . Toxicol Sci. 2012; 126: 336-352. [PubMed]

45. Fransson-Steen R, Goldsworthy TL, Kedderis GL, Maronpot RR. prolifération des cellules hépatiques induite par le furane et l’apoptose chez des souris B6C3F1 Femelles. Toxicologie. 1997; 118: 195-204. [PubMed]

46. ​​Sirica AE. prolifération biliaire et de l’adaptation des Blessures et la carcinogenèse hépatique de rat induite par le furane. Toxicol Pathol. 1996; 24: 90-99. [PubMed]

47. Hamadeh HK, Jayadev S, Gaillard ET, Huang Q, R Stoll, Blanchard K, Chou J, CJ Tucker, Collins J, Maronpot R, Bushel P, Afshari CA. L’intégration des paramêtres Cliniques et l’expression des gènes verser explorateur hépatotoxicité furane-médiée. Mutat Res. 2004; 549: 169-183. [PubMed]

48. Hickling KC, Hitchcock JM, Oreffo V, Mally A, Hammond TG, Evans JG, Chipman JK. La preuve d’un stress oxydant et non des DOMMAGES de l’ADN qu’associé, l’augmentation de la prolifération d’entrainement, et modifie l’expression génique in the foie de rat produit par le furanne agent de cholangiocarcinogenic. Toxicol Pathol. 2010; 38: 230-243. [PubMed]

49. Chen T, Mally A, Ozden S, Chipman JK. De Faibles doses de l’agent de furanne cancérigène modifient le cycle de l’expression cellulaire et du gène d’apoptose in the foie de rat indépendant de méthylation de l’ADN. Environ Health Perspect. 2010; 118: 1597 à 1602. [Article PMC gratuit] [PubMed]

50. Hickling KC, Hitchcock JM, Chipman JK, Hammond TG, Evans JG. Induction et la progression de cholangiofibrosis in the foie de rat Blessés Par l’administration orale de furane. Toxicol Pathol. 2010; 38: 213-229. [PubMed]

51. Burka LT, Washburn KD, Irwin RD. Dispositif [14 C] furane in the F344 mâle de rat. J Toxicol Environ Health. 1991; 34: 245-257. [PubMed]

52. Parmar D, Burka LT. Les études sur l’interaction de furane with cytochrome P-450. Biochem J Toxicol. 1993; 8: 1-9. [PubMed]

53. Carfagna MA, SD Held, Kedderis GL. cytolethality induite Furan Dans les hépatocytes Isolés de rat: Correspondence with in vivo, dosimétrie. Toxicol Appl Pharmacol. 1993; 123: 265-273. [PubMed]

54. Mugford CA, Carfagna MA, Kedderis GL. Furanne à médiation par désaccouplement de la phosphorylation oxydative hépatique chez des rats Fischer-344: Un évènement précoce Dans la mort cellulaire. Toxicol Appl Pharmacol. 1997; 144: 1-11. [PubMed]

55. Kedderis GL, Carfagna MA, Held SD, Batra R, Murphy JE, Gargas ML. L’analyse cinétique de biotransformation furane par F-344 rats in vivo, et in vitro. Toxicol Appl Pharmacol. 1993; 123: 274-282. [PubMed]

56. Chen LJ, Hecht SS, Peterson LA. Caractérisation des Acides aminés et de Produits d’addition de glutathion cis -2-butène-1,4-cadran, métabolite non réactif de furane. Chem Res Toxicol. 1997; 10: 866-874. [PubMed]

57. Peterson LA, Cummings ME, Vu CC, BA Matter. Glutathion piégeage versez l’oxydation microsomale Mesurer de furanne à cis -2-butène-1,4-dial. Drug Metab Dispos. 2005; 33: 1453 à 1458. [PubMed]

58. Portes LA, Lu D, Peterson LA. de piégeage cis -2-butène-1,4-cadran verser MESURER Le Métabolisme furane Dans Les microsomes hépatiques HUMAINS les enzymes cytochrome P450 nominale Du. Drug Metab Dispos. 2012; 40: 596-601. [Article PMC gratuit] [PubMed]

59. Peterson LA, Cummings ME, Chan JY, Vu CC, BA Matter. L’identification d’ONU cis -2-butène-1,4-dial-Dérivé du glutathion conjugué Dans l’urine des rats de les Traités. Chem Res Toxicol. 2006; 19: 1138-1141. [Article PMC gratuit] [PubMed]

60. Kellert M, Wagner S, Lutz U, Lutz WK. Biomarqueurs d’exposition furane par le profilage métabolique de l’urine de rat with chromatographie liquide-spectrométrie de masse et analyse en Composantes Principales. Chem Res Toxicol. 2008; 21: 761-768. [PubMed]

61. Lu D, Sullivan MM, Phillips MB, Peterson LA. Les Produits d’addition de Protéines dégradées cis -2-butène-1,4-cadran des métabolites urinaires are et des hépatocytes de furane. Chem Res Toxicol. 2009; 22: 997-1007. [Article PMC gratuit] [PubMed]

62. Lu D, Peterson LA. L’identification des métabolites furane Dérivé de cystéinecis -privilèges 2-butène-1,4-dial-lysine. croisés Chem Res Toxicol. 2010; 23: 142-151. [Article PMC gratuit] [PubMed]

63. Peterson LA, Phillips MB, Lu D, Sullivan MM. Les polyamines are des Pièges Pour Les Intermédiaires Réactifs in the furane métabolisme. Chem Res Toxicol. 2011; 24: 1924-1936. [Article PMC gratuit] [PubMed]

64. Hamberger C, Kellert M, Schauer UM, Dekant W, Mally A. hépatobiliaire du furane toxicité: identification des métabolites de furanes Dans la bile des rats F344 / N mâles. Drug Metab Dispos. 2010; 38: 1698-1706. [PubMed]

65. Byrns MC. Thèse de doctorat. Université du Minnesota; 2005. La détermination du rôle de l’ADN par alkylation juin cis -2-butène-1,4-dial in the carcinogenèse induite par le furane.

66. Newsome JR, Norman V, Keith CH. Vapeur d’analyse de la phase de la fumée de tabac. Tobacco International. 1965; 9: 102-110.

67. Ravindranath V, McMenamin MG, Dees JH, Boyd MR. TOXICITE 2-Methylfuran Chez les rats – Rôle de l’activation métabolique de in vivo,. Toxicol Appl Pharmacol. 1986; 85: 78-91. [PubMed]

68. Ravindranath V, Boyd MR. Activation métabolique de 2-Methylfuran Par les Systèmes de microsomes de rat. Toxicol Appl Pharmacol. 1985; 78: 370-376. [PubMed]

69. Ravindranath V, Boyd MR. Effet de modulations de la synthèse du glutathion sur l’hépatotoxicité du 2-methylfuran. Biochem Pharmacol. 1991; 41: 1311-1318. [PubMed]

70. Hecht SS, Young-Sciame R, Chung FL. réaction de dé &# X003b1; -acetoxy-N- nitrosopiperidine with désoxyguanosine: Oxygène de la dépendante et formation de 4-oxo-2-penténal 1,N 2 -ethenodeoxyguanosine produit d’addition. Chem Res Toxicol. 1992; 5: 706-712. [PubMed]

71. Liu Z, Young-Sciame R, Hecht SS. masse à ionisation par détection de spectrométrie chromatographie liquide-électrospray d’ONU produit d’addition de ethenodeoxyguanosine et de Ses Précurseurs hémiaminal Dans l’ADN mis à Réagir with &# X003b1; -acetoxy-N -nitrosopiperdine et cis -4-oxo-2-penténal. Chem Res Toxicol. 1996; 9: 774-780. [PubMed]

72. Noce R, Paredes BE, Pichler WJ, Krahenbuhl S. pustuleux exanthématique aiguë généralisée (AGEP) chez des patients non Traité with the furosémide. Am J Med Sci. 2000; 320: 331-333. [PubMed]

73. Dargie HJ, Dollery CT. Les Réactions Indésirables aux Médicaments Diurétiques. Dans: Dukes MNG, rédacteur en chef. Meyler&Effets Secondaires des Médicaments s; # X02019. Exerpta Medica; Amsterdam, Pays-Bas: 1975. p. 483.

74. Mitchell JR, Potter WZ, JA Hinson, Jollow DJ. la nécrose hépatique provoquée par le furosémide. La nature. 1974; 251: 508-511. [PubMed]

75. Williams DP, Antoine DJ, Butler PJ, Jones R, Randle L, Payne A, Howard M, Gardner I, Blagg J, BK Park. Le métabolisme et la toxicité de furosémide chez le rat Wistar et souris CD-1: définition du toxicophore juin biochimique chimique. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322: 1208-1220. [PubMed]

76. Mitchell JR, Nelson WL, Potter WZ, Sasame HA, Jollow DJ. l’activation du métabolisme de furosémide à non chimiquement de réactif, hépatotoxiques MÉTABOLITE. J Pharmacol Exp Ther. 1976; 199: 41-52. [PubMed]

77. Wong SG, Carte JW, Racz WJ. Le rôle de la lésion mitochondriale in the bromobenzène et le furosémide hépatotoxicité induite. Toxicol Lett. 2000; 116: 171-181. [PubMed]

78. Massey TE, Walker RM, McElligott TF, Racz WJ. TOXICITE Furosemide Dans isolées suspensions d’hépatocytes de souris. Toxicologie. 1987; 43: 149-160. [PubMed]

79. Grewal KK, Rafeiro E, Racz WJ. Bromobenzene et furosémide hépatotoxicité: Altérations de glutathion, thiols de Protéines et de calcium. Can J Physiol Pharmacol. 1996; 74: 257-264. [PubMed]

80. Masubuchi N, Makino C Murayama N. du potentiel prédiction verser activation juin in vivo du métabolisme des médicaments Dans chimiquement réactif intermédiaire: Corrélation in vitro et in vivo la production d’Intermédiaires Réactifs in vitro et la formation du glutathion chez les rats conjugué et les Humains. Chem Res Toxicol. 2007; 20: 455-464. [PubMed]

81. Chen LJ, Burka LT. Oxydation chimique et enzymatique de furosémide: formation des Sels de pyridinium. Chem Res Toxicol. 2007; 20: 1741 à 1744. [PubMed]

82. Yang KH, Choi YH, Lee U, Lee JH, Lee MG. Effets du cytochrome inducteurs du cytochrome P450 et des Inhibiteurs sur la Pharmacocinétique de furosémide par voie intraveineuse chez le rat: implication des CYP2C11, 2E1, 3A1 et 3A2 in the métabolisme furosémide. J Pharm Pharmacol. 2009; 61: 47-54. [PubMed]

83. Nakahama H, Miwa Y, Yamaji A, Orita Y, Y Fukuhara, Yanase M, Kamada T, T Sonoda, ishibasi M, Ichikawa Y. L’excrétion urinaire du furosémide et de Ses métabolites par les patients Transplantes Renaux. Eur J Clin Pharmacol. 1987; 32: 313-315. [PubMed]

84. Beermann B, Dalen E, Lindstrom B, Rosen A. Sur le sort de furosémide chez l’homme. Eur J Clin Pharmacol. 1975; 9: 51-61. [PubMed]

85. Perez J, Sitar DS, Ogilvie RI. La biotransformation du furosémide chez les patients presentant non œdème pulmonaire aigu. Drug Metab Dispos. 1979; 7: 383-387. [PubMed]

86. Erve JC, Vashishtha SC, Ojewoye O, Adedoyin A, Espina R, DeMaio W, Talaat RE. Le métabolisme de la prazosine chez le rat et la caractérisation des métabolites in the plasma, l’urine, les fèces, le cerveau et la bile en Utilisant la chromatographie liquide / spectrométrie de masse (LC / MS) Xenobiotica. 2008; 38: 540-558. [PubMed]

87. Amunom I, Dieter LJ, Tamasi V, Cai J, Conklin DJ, Srivastava S, Martin MV, Guengerich FP, Prough RA. Cytochromes P450 catalysent la réduction du &# X003b1;,&# X003b2; ALDÉHYDES insatures. Chem Res Toxicol. 2011; 24: 1223-1230. [Article PMC gratuit] [PubMed]

88. Becalski A, Hayward S, Krakalovich T, L Pelletier, Roscoe V, Vavasour E. Développement d’Une méthode d’analyse et enquête-sur les Aliments pour furane, 2-methylfuran et 3-methylfuran with exposition Estimée. Alimentation Addit Contam Partie A Chem Anal Expo contrôle EVALUER risque. 2010; 27: 764-775. [PubMed]

89. Gordon SM, Wallace LA, Brinkman MC, Callahan PJ, Kenny DV. Les compounds Organiques volatils Comme biomarqueurs de souffle verser le tabagisme actif et passif. Environ Health Perspect. 2002; 110: 689-698. [Article PMC gratuit] [PubMed]

90. Buszewski B, Ulanowska A, Ligor T, Denderz N, Amann A. Analyse de l’air Périmé des Fumeurs, les FUMEURS passifs Et Les non-Fumeurs en phase solide chromatographie en phase gazeuse microextraction / spectrométrie de masse. Biomed Chromatogr. 2009; 23: 551-556. [PubMed]

91. Haschek WM, Morse CC, Boyd MR, Hakkinen PJ, Witschi HP. Pathologie de l’exposition aiguë par inhalation à 3-methylfuran chez le rat et le hamster. Exp Mol Pathol. 1983; 39: 342-354. [PubMed]

92. Morse CC, Boyd MR, Witschi H. L’effet de l’exposition par inhalation 3-methylfuran sur la cavité nasale du rat. Toxicologie. 1984; 30: 195-204. [PubMed]

93. Haschek WM, Boyd MR, Hakkinen PJ, Owenby CS, inhalation hazard Witschi H. aiguë de 3-methylfuran chez la souris: la pathologie, la cinétique cellulaire, et les Effets de la frequency respiratoire. Toxicol Appl Pharmacol. 1984; 72: 124-133. [PubMed]

94. Gammal LM, Wiley RA, Traiger G, Haschek WM, relations Baraban S. TOXICITE de la distribution Entre les 3-alkyles furannes DANS LES Poumons de souris. Toxicologie. 1984; 30: 177-184. [PubMed]

95. Wiley RA, Traiger GJ, Baraban S, Gammal LM. relations de la distribution TOXICITE Entre les 3-alkyles furannes DANS LE foie de souris Et Les rênes. Toxicol Appl Pharmacol. 1984; 74: 1-9. [PubMed]

96. Witschi HP, Tryka AF, Mauderly JL, Haschek WM, Satterfield LC, Bowles ND, Boyd MR. Les Effets à long terme d’Ë une exposition répétée à 3 methylfuran chez les hamsters et les souris. J Toxicol Environ Health. 1985; 16: 581-592. [PubMed]

97. Boyd MR, Statham CN, Franklin RB, Mitchell JR. alkylation bronchiolaire pulmonaire et Une nécrose de 3-methylfuran, non contaminant atmosphérique potentiel naturel. La nature. 1978; 272: 270-271. [PubMed]

98. Boyd MR, Burka LT, Harris TM, Wilson BJ. furanoterpenoids pulmonaires par les Toxiques produites patates douces (Ipomoea batatas) après l’infection microbienne. Biochim Biophys Acta. 1974; 337: 184-195. [PubMed]

99. Chen LJ, DeRose EF, Burka LT. Métabolisme des furannes in vitro: ipomeanine et 4-ipoméanol. Chem Res Toxicol. 2006; 19: 1320 à 1329. [PubMed]

100. Boyd MR, Burka LT. Des études in vivo sur la relation Entre l’alkylation d’organes CIBLES et de la toxicité pulmonaire d’ONU métabolite réactif chimiquement de 4-ipoméanol. J Pharmacol Exp Ther. 1978; 207: 687-697. [PubMed]

101. Durham SK, Boyd MR, Castleman WL. lésions epitheliales endothéliales et des bronchioles du nominal de 4-pulmonaires ipoméanol chez la souris. Am J Pathol. 1985; 118: 66-75. [Article PMC gratuit] [PubMed]

102. Rowinsky EK, Noe DA, Ettinger DS, Christian MC, Lubejko BG, Fishman EK, Sartorius SE, Boyd MR, Donehower RC. Phase I et de la study pharmacologique cytotoxine pulmonaire programme non sur 4-ipoméanol à dose unique, chez les patients de cancer du poumon: hépatotoxicité is dose limitante chez les Humains. Cancer Res. 1993; 53: 1794 à 1801. [PubMed]

103. Kasturi VK, Dearing MP, Piscitelli SC, Russell EK, Sladek GG, O&# X02019; Neil K, Turner GA, Morton TL, Christian MC, Johnson BE, Kelley MJ. Étude de la phase I D’un calendrier de 4-ipoméanol dose de jours de Cinq chez les patients cancer with non à petites cellules du poumon. Clin Cancer Res. 1998; 4: 2095 à 2102. [PubMed]

104. Lakhanpal S, Donehower RC, Rowinsky EK. Phase II de l’Étude de 4-ipoméanol, non furane alkylants d’origine naturelle, chez les patients atteints d’ONU carcinome hépatocellulaire avancé. Investir Les Nouveaux médicaments. 2001; 19: 69-76. [PubMed]

105. Boyd MR, Sasame HA, Franklin RB. Comparaison des ratios de liaison covalente au métabolisme de la toxine pulmonaire, 4-ipoméanol totale, in vitro Dans les microsomes pulmonaires et hépatiques, et les Effets des prétraitements with the phénobarbital ou 3-methylcholanthrene. Biochem Biophys Res Commun. 1980; 93: 1167-1172. [PubMed]

106. Czerwinski M, McLemore TL, Philpot RM, Nhamburo PT, Korzekwa K, Gelboin HV, Gonzalez FJ. Activation métabolique de 4-ipoméanol par ADN complémentaire exprimee cytochromes P-450 Humains: des Preuves versez le métabolisme Spécifique de l’espèce. Cancer Res. 1991; 51: de 4636 à 4638. [PubMed]

107. Verschoyle RD, Philpot RM, Wolf CR, Dinsdale D. CYP4B1 active 4-ipoméanol in the poumon de rat. Toxicol Appl Pharmacol. 1993; 123: 193-198. [PubMed]

108. Baer BR, Rettie AE, Henne KR. Bioactivation de 4-ipoméanol par CYP4B1: caractérisation adduit et des Preuves Pour un intermédiaire enedial. Chem Res Toxicol. 2005; 18: 855-864. [PubMed]

109. Zheng YM, Fisher MB, Yokotani N, Fujii-Kuriyama Y, Rettie AE. Identification D’critiques non proline de Résidus Pour la liaison hème au cytochrome P450 région de méandre: implications Pour la fonction catalytique de CYP4B1 humain. Biochimie. 1998; 37: 12847-12851. [PubMed]

110. Hukkanen J, Pelkonen O, Hakkola J, Raunio H. Expression et la régulation des Xénobiotiques métabolisant cytochrome P450 (CYP) Dans le poumon humain. Crit Rev Toxicol. 2002; 32: 391-411. [PubMed]

111. Statham CN, Boyd MR. Effets de phénobarbital et le 3-méthylcholanthrène sur le in vivo, la répartition, le métabolisme et la liaison covalente de 4-ipoméanol chez le rat; implications Pour la toxicité des Organes CIBLES. Biochem Pharmacol. 1982; 31: 3973 à 3.977. [PubMed]

112. Buckpitt AR, Boyd MR. le in vitro formation de conjugués de glutathion with the microsomally ACTIVES bronchiolaire pulmonaire Agent et cytotoxine, alkylants 4-ipoméanol. JPET. 1980; 215: 97-103. [PubMed]

113. inactivation basons Mécanisme Alvarez-Diez TM, J. Zheng du cytochrome P450 3A4 par le 4-ipoméanol. Chem Res Toxicol. 2004; 17: 150-157. [PubMed]

114. Alvarez-Diez TM, Zheng J. Détection de conjugués de glutathion dérives du Métabolisme 4-ipoméanol Dans la bile des rats par chromatographie liquide-spectrométrie de masse tandem. Drug Metab Dispos. 2004; 32: 1345-1350. [PubMed]

115. Loup CR, Statham CN, McMenamin MG, Bend JR, Boyd MR, Philpot RM. La relation Entre les activities catalytiques de lapin cytochrome P-450 pulmonaire isoenzymes et la toxicité Spécifique du poumon du Dérivé de furane, 4-ipoméanol. Mol Pharmacol. 1982; 22: 738-744. [PubMed]

116. Zhang KE, JA Naue, Arison B, Vyas KP. métabolisme Microsomal de l’inhibiteur de la 5-lipoxygénase L-739010: Evidence verser bioactivation furane. Chem Res Toxicol. 1996; 9: 547-554. [PubMed]

117. Molon-Noblot S, JP Gillet, Durand-Cavagna G, Huber AC, Patrick DH, Duprat P. lipidose induites in the vésicule biliaire de chien par non inhibiteur de 5-lipoxygénase direct. Toxicol Pathol. 1996; 24: 231-237. [PubMed]

118. Chauret N, Nicoll-Griffith D, Friesen R, Li C, Trimble L, Dube D, Fortin R, Girard Y, Yergey J. Microsomal des Inhibiteurs métabolisme de la 5-lipoxygénase L-746530 et L-739010 à Intermédiaires de Réactif Qui LIER de Manière à la protéine covalente: le rôle du fragment octanyle 6,8-dioxabicyclo [3.2.1]. Drug Metab Dispos. 1995; 23: 1325 à 1334. [PubMed]

119. Eagling VA, Tjia JF, Retour DJ. sélectivité différentielle des Inhibiteurs du cytochrome P450 contre des substrats de sonde Dans les microsomes hépatiques et Humains de rat. Br J Clin Pharmacol. 1998; 45: 107-114. [Article PMC gratuit] [PubMed]

120. Larrey D, Vial T, Pauwels A, Castot A, Biour M, David M, Michel H. Hépatite après germandrée (Teucrium chamaedrys) administration: Un autre exemple de la médecine à base de plantes de hépatotoxicité. Ann Intern Med. 1992; 117: 129-132. [PubMed]

121. Pauwels A, Thierman-Duffaud D, Azanowsky JM, Loiseau D, Biour M, Levy VG. L’hépatite aiguë causée par la germandrée sauvage. Hépatotoxicité des remèdes à base de plantes de CAS Deux. Gastroenterol Clin Biol. 1992; 16: 92-95. [PubMed]

122. Mostefa-Kara N, A Pauwels, Pines E, Biour M, Levy VG. L’hepatite fatale Après le la base A de plantes. Lancette. 1992; 340: 674. [PubMed]

123. A Mattei, Bizollon T, Charles JD, P Debat, Fontanges T, M Chevallier, C. Trepo Dommages foie induite par l’ingestion d’ONU produit de phytothérapie Contenant germander sauvage. Quatre Gastroenterol Clin Biol CAS. 1992; 16: 798-800. [PubMed]

124. Legoux JL, Maitre F, Labarriere D, Gargot D, D Festin, Causse X. cytolytique et hépatite Germander sauvage: un nouveau CAS with la réintroduction. Gastroenterol Clin Biol. 1992; 16: 813-815. [PubMed]

125. Castot A, Larrey D. Hépatite OBSERVEE LORs d’ONU treatment with a OÜ médicament non le Contenant Germander Wild. L’évaluation des aux Centres Régionaux de Pharmacovigilance de 26 CAS. Gastroenterol Clin Biol. 1992; 16: 916-922. [PubMed]

126. Diaz D, Ferroudji S, Heran B, Barneon G, Larrey D, Michel H. fulminante l’hépatite causée par germander sauvage. Gastroenterol Clin Biol. 1992; 16: 1006-1007. [PubMed]

127. Ben Yahia M, Mavier P, Metreau JM, Zafrani ES, Fabre M, Gatineau-Saillant G, Dhumeaux D, Mallat A. L’hépatite chronique et la cirrhose induite par germander sauvage active. 3 CAS. Gastroenterol Clin Biol. 1993; 17: 959-962. [PubMed]

128. Loeper J, Descatoire V, Letteron P, Moulis C, Degott C, Dansette P, D Fau, Pessayre D. hépatotoxicité de germandrée chez la souris. Gastroenterology. 1994; 106: 464-472. [PubMed]

129. Kouzi SA, McMurtry RJ, Nelson SD. Hépatotoxicité germandrée (Teucrium chamaedrys L.) et l’ONU de Ses constituants diterpènes neoclerodane teucrine A chez la souris. Chem Res Toxicol. 1994; 7: 850-856. [PubMed]

130. Lekehal M, Pessayre D, Lereau JM, Moulis C, Fourasté I, D. Fau hépatotoxicité du médicament germandrée une base de plantes: activation métabolique de Ses diterpenoids furano par le cytochrome P450 3A epuise thiols protéine cytosquelette et Associée forme des bulles de la membrane plasmatique chez le hépatocytes de rat. Hepatology. 1996; 24: 212-218. [PubMed]

131. De Berardinis V, Moulis C, Maurice M, Beaune P, Pessayre D, Pompon D, époxyde hydrolase Loeper J. Human microsomique is the cible d’autoanticorps induite germandrée-sur la surface des hépatocytes Humains. Mol Pharmacol. 2000; 58: 542-551. [PubMed]

132. Druckova A, Mernaugh RL, Ham AJ, Marnett LJ. L’identification des CIBLES protéiques du métabolite réactif A teucrine in vivo chez le rat. Chem Res Toxicol. 2007; 20: 1393-1408. [PubMed]

133. Gordon WP, Forte AJ, McMurtry RJ, Gal J, Nelson SD. Hépatotoxicité et la toxicité pulmonaire de l’huile de menthe pouliot et de Ses constituants terpènes chez la souris. Toxicol Appl Pharmacol. 1982; 65: 413-424. [PubMed]

134. Sullivan JB, Jr, Rumack BH, Thomas H, Jr, Peterson RG, l’empoisonnement d’huile Bryson P. Pennyroyal et hépatotoxicité. JAMA. 1979; 242: 2873-2874. [PubMed]

135. Anderson IB, Mullen WH, Meeker JE, Khojasteh B, Oishi S, Nelson SD, Blanc PD. Pennyroyal TOXICITE: mesure des levels de métabolites Toxiques Dans Deux CAS et revue de la littérature. Ann Intern Med. 1996; 124: 726-734. [PubMed]

136. Masada Y. L’analyse des huiles essentielles par chromatographie en phase gazeuse et la spectrométrie de masse. Wiley; New York: 1976.

137. Gordon WP, Huitric AC, Seth CL, McClanahan RH, Nelson SD. Le métabolisme du terpène abortif, (R) – (+) – pulégone, à proximité D’une toxine, menthofurane. Drug Metab Dispos. 1987; 15: 589-594. [PubMed]

138. Thomassen D, Slattery JT, Nelson SD. Contribution de menthofuranne de l’hépatotoxicité du pulegone: évaluation sur la zone Fondée sous la courbe Adaptée et le cours du temps adapté. J Pharmacol Exp Ther. 1988; 244: 825-829. [PubMed]

139. Moorthy B, Madyastha P, Madyastha KM. Métabolisme d’monoterpènecétone juin, R – (+) – pulégone – juin hépatotoxine chez le rat. Xenobiotica. 1989; 19: 217-224. [PubMed]

140. Thomassen D, Knebel N, Slattery JT, McClanahan RH, Nelson SD. des Intermédiaires Réactifs de l’oxydation du menthofurane par les cytochromes P-450. Chem Res Toxicol. 1992; 5: 123-130. [PubMed]

141. Thomassen D, Slattery JT, Nelson SD. aspects Menthofurane-ayants et Indépendants de pulegone hépatotoxicité: rôles de glutathion. J Pharmacol Exp Ther. 1990; 253: 567-572. [PubMed]

142. Madyastha KM, Raj CP. Effets de menthofuranne, ONU furane monoterpène-sur les enzymes microsomales de foie de rat, in vivo. Toxicologie. 1994; 89: 119-125. [PubMed]

143. Madyastha KM, Raj CP. Des biotransformations de R – (+) – pulégone et menthofuranne in vitro: chimique de base versez la toxicité. Biochem Biophys Res Commun. 1990; 173: 1086-1092. [PubMed]

144. Madyastha KM, Raj CP. tri métabolique DU menthofurane Chez les rats. Voies oxydatives Nouveaux. Drug Metab Dispos. 1992; 20: 295-301. [PubMed]

145. Khojasteh-Bakht SC, Chen W, Koenigs LL, Peter RM, Nelson SD. Le métabolisme de (R) – (+) – pulégone et (R) – (+) – menthofurane par le foie humain cytochrome P-450s: mise en preuve de la formation d’ONU furanne époxyde. Drug Metab Dispos. 1999; 27: 574-580. [PubMed]

146. Khojasteh-Bakht SC, Koenigs LL, Peter RM, Trager WF, Nelson SD. (R) – (+) – Menthofurane is a inactivateur puissant basons sur non mechanism de foie humain cytochrome P450 2A6. Drug Metab Dispos. 1998; 26: 701-704. [PubMed]

147. Kramlinger VM, von Weymarn LB, Murphy SE. Inhibition et inactivation du cytochrome P450 2A6 et cytochrome P450 2A13 par menthofuranne, bêta-nicotyrine et de menthol. Chem Biol Interact. 2012; 197: 87-92. [Article PMC gratuit] [PubMed]

148. Chen LJ, Lebetkin EH, Burka LT. Métabolisme de (R) – (+) – menthofuranne Fischer-344 rats: l’identification des métabolites de l’acide sulfonique. Drug Metab Dispos. 2003; 31: 1208-1213. [PubMed]

149. Khojasteh SC, Oishi S, Nelson SD. Métabolisme et la toxicité des menthofuranne en rat tranches de foie ET Chez les rats. Chem Res Toxicol. 2010; 23: 1824 à 1832. [Article PMC gratuit] [PubMed]

150. Madyastha KM, Gaikwad NW. sorte de S- métabolique (&# X02212;) – pulégone chez le rat. Xenobiotica. 1998; 28: 723-734. [PubMed]

151. McClanahan RH, Thomassen D, Slattery JT, Nelson SD. l’activation du métabolisme de (R) – (+) – pulégone à enonal non réactif Qui se mentir de Manière à des covalente du foie Protéines de la souris. Chem Res Toxicol. 1989; 2: 349-355. [PubMed]

152. Edwards DJ, Bellevue FH, III, Woster PM. Identification de 6&# X02032; 7&# X02032; -dihydroxybergamottin, non inhibiteur du cytochrome P450, Dans du jus de pamplemousse. Drug Metab Dispos. 1996; 24: 1287-1290. [PubMed]

153. Schmiedlin-Ren P, Edwards DJ, Fitzsimmons ME, Il K, Lown KS, Woster PM, Rahman A, Thummel KE, Fisher JM, Hollenberg PF, Watkins PB. Les Mécanismes de RENFORCEMENT de la availability orale des substrats du CYP3A4 par des constituants de pamplemousse. La concentration de Diminué du CYP3A4 et de l’inactivation basée sur le mechanism furanocoumarins nominale. Drug Metab Dispos. 1997; 25: 1228-1233. [PubMed]

154. Il K, Iyer KR, Hayes RN, Sinz MW, Woolf TF, Hollenberg PF. L’inactivation du cytochrome P450 3A4 par bergamottine, non de jus de Composant pamplemousse. Chem Res Toxicol. 1998; 11: 252-259. [PubMed]

155. Tassaneeyakul W, Guo LQ, Fukuda K, Ohta T, Yamazoe Y. Inhibition de sélectivité de jus Pamplemousse Composants sur les cytochromes P450 Humains. Arche Biochem Biophys. 2000; 378: 356-363. [PubMed]

156. Guo LQ, Fukuda K, Ohta T, Yamazoe Y. Rôle des derivatives furanocoumarine sur l’inhibition de jus de pamplemousse à la médiation de l’activité du CYP3A humain. Drug Metab Dispos. 2000; 28: 766-771. [PubMed]

157. Wangensteen H, Molden E, Christensen H, Malterud KE. Identification de epoxybergamottin Comme un inhibiteur de la CYP3A4 Dans zeste de pamplemousse. Eur J Clin Pharmacol. 2003; 58: 663-668. [PubMed]

158. Seden K, L Dickinson, Khoo S, Retour D. interactions Pamplemousse-drogue. Drogues. 2010; 70: 2373-2407. [PubMed]

159. Lin HL, Kent UM, Hollenberg PF. L’effet de jus de pamplemousse ne se limite pas à cytochrome P450 (P450) 3A4: mise en preuve Pour l’inactivation bergamottine-dépendante, la destruction de l’hème, et la liaison covalente à la protéine Dans P450 3A5 et 2B6. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 313: 154-164. [PubMed]

160. Bumpus NN, Sridar C, Kent UM, Hollenberg PF. Le mutant d’origine naturelle du cytochrome P450 (P450) 2B6 K262R de P450 2B6 present des altérations du métabolisme du substrate et l’inactivation. Drug Metab Dispos. 2005; 33: 795-802. [PubMed]

161. Kent UM, Lin HL, Noon KR, Harris DL, Hollenberg PF. Métabolisme des bergamottine par les cytochromes P450 2B6 et 3A5. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 318: 992-1005. [PubMed]

162. Lin JH, Chiba M, Chen IW, Vastag KJ, JA Nishime, Dorsey BD, Michelson SR, McDaniel SL. Pharmacocinétique du temps et de la personne à charge dose de L-754394, non inhibiteur de la protéase du VIH, chez le rat, le chien et le singe. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 264-269. [PubMed]

163. Chiba M, JA Nishime, Lin JH. l’inactivation puissans ET selectif des microsomes hépatiques HUMAINS cytochrome P-450 isoformes par L-754394 la, non inhibiteur de la protéase du virus de l’immunodéficience expérimentale humaine. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275: 1527-1534. [PubMed]

164. Sahali-Sahly Y, Balani SK, Lin JH, Baillie TA. Des études in vitro sur l’activation métabolique du furanopyridine L-754394, non inhibiteur très puissant et sélectif basons sur non mechanism de cytochrome P450 3A4. Chem Res Toxicol. 1996; 9: 1007 à 1012. [PubMed]

165. LK foudre, Jones JP, Friedberg T, Pritchard MP, Shou M, Rushmore TH, Trager WF. inactivation basée sur le mechanism du cytochrome P450 3A4 par L-754394. Biochimie. 2000; 39: 4276 à 4287. [PubMed]

166. Bateman KP, Baker J, Wilke M, Lee J, Leriche T, Seto C, Jour S, Chauret N, M Ouellet, Nicoll-Griffith DA. Détection des Produits d’addition covalents de cytochrome P450 3A4 en Utilisant la spectrométrie de masse liquide de chromatographie. Chem Res Toxicol. 2004; 17: 1356-1361. [PubMed]

167. Bohme A, Thaens D, Schramm F, Paschke A, Schuurmann G. thiol et réactivité impact fils sur la toxicité cilié de &# X003b1;,&# X003b2; Aldéhydes non saturés, des cétones ET des esters. Chem Res Toxicol. 2010; 23: 1905-1912. [PubMed]

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