Prédire les Résultats du treatment dans …

Prédire les Résultats du Traitement du lymphome de Hodgkin classique: Progrès de la génomique

Publié: 28 Avril 2011

abstrait

lymphome de Hodgkin classique is Considéré Comme une maladie curable Hautement; Cependant, 20% des patients ne may pas Être Guéri Avec Une chimiothérapie norme de première ligne et Avoir un Résultat lamentable. paramêtres Cliniques Actuelles ne permettent pas Précise la stratification du Risque, et les thérapies Personnalisées font défaut. En fait, le lymphome hodgkinien (HL) is Souvent sur- ous Parcé-traitee of this manque de précision la stratification du Risque. CES DERNIERES Années, la détection précoce de la chimiorésistance nominale fluorodéoxyglucose tomographie nominale émission de positons became l’outil pronostique le atout important Dans la gestion de HL. Cependant, à ce jour, Pas de scores pronostiques OÜ Marqueurs Moléculaires is available Pour l’identification précoce des patients à très haut Risque d’échec du treatment d’induction. Dans la Dernière Décennie, de Nombreux Progrès Important were Réalise Dans la Compréhension de la biologie de HL. En Particulier, le Développement de nouvelles technologies de profilage moléculaire, tells Que les réseaux SNP, l’hybridation génomique comparative, et gène-profilage de l’expression, l’identification have permis de Nouveaux factors pronostiques Qui PEUVENT Être Utiles verser la stratification du osée et prédire la response à la chimiothérapie. Dans this revue, Nous Nous concentrons sur les outils pronostiques et des biomarqueurs Qui is available for HL nouvellement Diagnostique, et Nous en Mettons les témoignages Progrès Récents Dans la caractérisation génomique de HL et des CIBLES classique PotentiELLES Pour la thérapie.

lymphome de Hodgkin: epidemiology, Histopathologie, mise en scène, et le treatment

Épidémiologie

Le Taux de lymphome hodgkinien (HL) incidence normalisé according to âge is de 1 pour 100 000, with incidence de juin Mondiale de 67,887 Cas en 2008 [1]. HL includes environ 11% de Tous les lymphomes Dans les paie OCCIDENTAUX et une distribution de juin d’âge bimodale, pic premier non with chez les jeunes adultes et non deuxième pic Autour de 59 ans [1 2]. HL is ACTUELLEMENT classé Comme Deux Entités distinctes de la maladie: nodulaire predominante lymphocytaire HL (NLPHL) et Hodgkin classique lymphome (CHL) [2 3]. Fr fait, bureaux sous-types histologiques Ontario Différentes Présentations Cliniques, les distributions d’âge, et les pronostics. D’point de non biologique et clinique, NLPHL is Maintenant considérée Comme une entity pathologique distincte Qui est, plus indolents A Semblable Ë cellules B non-HL Que de Chl [3]. Le pronostic verser les patients atteints de NLPHL is généralement bon, Parfois same sans treatment [2. 4]. Une study récente a Montré Que NLPHL is characterized par la signature de juin distincte d’expression du gène [5].

Histopathologie

cellules Dans NLPHL cellules CHL Le Hodgkin characteristic et Reed-Sternberg (HRS), et le lymphocytaire et histiocytaire (L et H), ne representent Que 1% à 5% de la masse de la tumeur Entière et se développent Dans microenvironnement non tumoral unique, composé de de types Nombreux Cellulaires dIFFERENTS, y COMPRIS les lymphocytes T, les lymphocytes B, les macrophages, les neutrophiles, les éosinophiles, les plasmocytes, les mastocytes et les fibroblastes [3].

CHL Est divisée en Quatre sous-types histologiques: nodulaire sclérose classique hodgkinien (NSCHL), lymphocyte riche Hodgkin classique lymphome (LRCHL), mixte cellularité classique lymphome de Hodgkin (MCCHL), et des lymphocytes déplétion classique lymphome hodgkinien (LDCHL) [2] . Bien Que this is classification basée sur l’Histopathologie Principalement, compte Tenu des différences Dans la composition de l’infiltrat et réactif stroma, des études Récentes Ont démontré Que bureaux Entités pathologiques are biologiquement différents, vous Avec des altérations génomiques, les Modèles d’expression génique, cytokine milieu et clinique comportement [6. 7]. L’épidémiologie, la présentation clinique, et le pronostic de CES sous-types are also Différentes [8], maîs bureaux ne différences are pas encore traduites par des Changements Dans l’approche de treatment, la adriamycine DEPUIS (doxorubicine), bléomycine, vinblastine, dacarbazine (ABVD) chimiothérapie Reste le pilier versez le treatment de Tous les sous-types CHL.

NSCHL les affecte Jeunes Adultes, is, plus Fréquente chez les femmes, et le médiastin Souvent implique, Qui includes les tissus et les Organes de la poitrine, à l’exclusion des Poumons. Il is Moins fréquemment Associée au virus d’Epstein-Barr (EBV) et Nécessite Probablement A system immunitaire intact versez develop, Comme l’incidence chez les patients séropositifs Pour le VIH diminue à mesure that the number of CD4 + lymphocytes Déclins [2. 9]. Several études Utilisant le profilage d’expression du gène et l’expression de surface de Marqueurs suggested Ont Un lien Entre NSCHL médiastinale et primaire médiastinale à lymphome B cellules [10]. En revanche, MCCHL et LDCHL have des characteristics et épidémiologiques Cliniques Qui sont des concepts distincts NSCHL: Elles Sont ainsi Fréquentes chez les hommes, en Ontario juin Répartition par âge bimodale, are Associées à l’fréquemment EBV et l’infection à VIH, et normalement épargner le médiastin. Le PRONOSTIC verser MCCHL et LDCHL is pire Que versez NSCHL [2]. LRCHL se characterised non âge avancé LORs de la présentation, la participation médiastinale rare et excellente pronostic [2. 8. 11]. Les characteristics Cliniques des Différents sous-types de CHL are énumérés in the tableau 1.

présentation clinique actuelle et la gestion du lymphome de Hodgkin

ABVD, adriamycine, bléomycine, vinblastine, dacarbazine; CHL, le lymphome de Hodgkin classique; LDCHL, déplétion lymphocytaire lymphome hodgkinien classique; LRCHL, lymphome de Hodgkin classique riche de lymphocytes; MCCHL, mixte cellularité lymphome de Hodgkin classique; NLPHL, le Lymphome hodgkinien nodulaire lymphocytes prédominants; NSCHL, le lymphome hodgkinien nodulaire classique sclérose; PFS, la progression des sans de Survie; TA, juin radiothérapie.

stadification et le treatment actuel

CHL is généralement considérée Comme une maladie curable Hautement, environ 80% des with patients with Guéris la ligne de chimiothérapie standards de première. Environ 15% à 20% des patients d’ayant Limité l’étape (à savoir, le stade I à II) la maladie et de 35% à 40% des patients Ayant non avancé de stade (de stade III à IV) de la maladie have juin rechute de la maladie d’ous juin maladie Qui est réfractaire à chimiothérapie de première ligne [12. 13]. treatment de première ligne actuel se compose de quatre saisons à six cycles de chimiothérapie ABVD [14] SUIVIE D’une radiothérapie lorsqu’il is INDIQUE [15 – 17]. Environ la Moitié de Tous les patients Qui have juin maladie après rechute juin chimiothérapie de première ligne en Ontario their maladie traitee with succès par juin à dose de chimiothérapie haute SUIVIE d’autogreffe de cellules Souches [18. 19]. L’algorithme de décision de treatment verser CHL is basée sur les paramêtres Cliniques: Le Système de mise en scène Ann Arbor is the system mise en scène principale et Utilisée Permet la distinction Entre non stade précoce et de la maladie à stade non avancé [ 20]; le score Prognostic International (IPS) is the norme for the stratification du Risque des patients Ayant avancée maladie juin (0 à 7 de l’échelle), Mais ne pas are applicables de HL stade précoce aux patients atteints [21]. This stratification du osée très simplifiée déterminons le manque d’options de treatment de Différencies et Personnalisés Dans la pratique clinique. Verser this raison, HL is Souvent sur- OÜ sous-traitee [22. 23].

La chimiothérapie et cytotoxique may conduire à des toxicités à la cour à longue terme Qui PEUVENT Affecter le Résultat final; Une study récente de la réduction de l’intensité du treatment Dans HL stade précoce d’une same si CONSTATE de Québec, plus de 90% des patients ÉTAIENT indemnes de la maladie 5 ans après la radiochimiothérapie diagnostic suivant initial, la cause la de première de Décès au cours de la period Suivi était une néoplasie secondaire, et plus de 50% de Tous les Décès (4,8% de Tous les patients) ÉTAIENT Liés au possiblement treatment Livré [24]. Parce Que HL is cancer Un très curable, la recherche future se CONCENTRE sur l’identification des patients Avec Une Faible Probabilité de guérison et Qui PEUVENT BENEFICIER de plus de Nouveaux et / ous thérapies intensives, et Ceux qui have juin forte Probabilité d’Avoir la Guerie maladie, et qui-peut convenir verser les thérapies Moins Toxiques. AINSI, juin Meilleure stratification du risk is Nécessaire d’élaborer des stratégies à Vasant Améliorer le Taux de guérison tout en réduisant la toxicité Liée au treatment.

Au cours des dernieres Années, fluorodésoxyglucose (FDG) tomographie par émission de positons (PET) (FDG-PET) un changement de Manière significative la gestion de HL: il is Maintenant la base de verser la mise en scène initiale et approche thérapeutique des Risques ADAPTEE . En fait, au-interim débuts FDG-PET (PET scan Effectué après Deux cycles de chimiothérapie ABVD) un Emerge Comme l’outil pronostique le atout important Dans HL [25 – 27], et de Nombreux essais Cliniques en cours testent le rôle de PET- intérimaire therapy Orientée Dans HL [28]. This imagerie précoce intermédiaire is Le plus pertinent for the maladie à stade non précoce Dans Lequel la survie globale (OS) HNE compromis par la mortalité Liée au treatment (Principalement toxicités à longue terme du régime de treatment, Ceux-ci comprennent des tumeurs secondaires et des Événements Cardiovasculaires) [24].

Dans la Dernière Décennie, de Nombreux Progrès Important were Réalise Dans la Compréhension de la biologie de HL. En Particulier, les Nouvelles technologies de profilage moléculaire, tells Que l’analyse du numéro du génome de copie Avec des tableaux de SNP ous hybridation génomique comparative (aCGH), et d’expression génique Profilage, l’identification have permis de Nouveaux factors pronostiques Qui PEUVENT Être Utiles for the stratification du Risque et de response prédire à la chimiothérapie. This revue CURRICULUM VITAE les outils pronostiques et des biomarqueurs Qui is available versez caractériser HL nouvellement Diagnostique, et a rencontré en Évidence les Progrès recents Dans Les Études génomiques de la LCH ET their implications verser prédire les resultats du treatment et versez identifiant des CIBLES PotentiELLES Pour la thérapie.

l’identification des gènes associés à l’ONU osée de HL accru

Les Progrès Récents Dans la caractérisation génomique de HL conduit à have juin Meilleure Compréhension de HL pathobiology. Several Evalue l’Ontario études association Entre les SNP Dans les gènes de cytokines et les Risques de développement de cancers Différents, y compris HL. Dans Une study récente, Monroy et al. (2011) Ont comparé 200 CAS de HL et 220 Contrôles verser EVALUER la relation Entre les polymorphismes genetiques Dans Les Genès de cytokines et de la sensibilité pour le Développement HL [29]. SNP verser 38 gènes impliqués présélectionnés Dans la signalisation de cytokine were considérés. Fait Intéressant, les auteurs observent have juin corrélation Entre juin combinaison de variantes alléliques COX2. IL18. ILR4. et IL10 et le risk de develop HL. CES RESULTATS mettent en preuve l’importance du microenvironnement tumoral et le rôle de la signalisation des cytokines aberrante Dans la pathogenèse de HL. En outré, en Utilisant le same groupe d’étude, Monroy et al. (2011) have Montré Que des variantes Génétiques Dans des gènes de réparation de l’ADN Sont significativement corrélés with the risk de HL [30]. Une méthode Similaire was Utilisée verser identifiant les loci de susceptibilité versez CHL Dans Une study récente 589 Considérant CAS CHL ET 5.199 Contrôles [31]. Trois Nouveaux loci de susceptibilité were Identifie à la carte du chromosome 2p16.1 (correspondant à la REL le gène Codant versez c-REL, non membre de la famille NF-kB), 8q24.21 (comprising PVT1. non gène impliqué Dans lymphomagenèse MYC à médiation) et 10p14 (Qui contient le GATA3 gène, non régulateur maître de différenciation T2) [31].

Dans Autre study juin, Lorenzo et ses Collègues have used juin approche génomique verser Détecter l’expression différentielle des gènes potentiellement impliqués in the development de néoplasmes secondaires chez les patients HL [32]. L’incidence des tumeurs secondaires chez les patients HL was Liée historiquement à l’âge Principalement et le Type de treatment receipt, with the, plus grande linked osée à l’utilisation De La Radiothérapie Et Les agents alkylants. Dans this study, les levels de dommages à l’ADN, les CAPACITES à l’ADN DOMMAGES de réparation, et l’expression différentielle D’un ensemble de gènes impliqués la DANS CES Voies were analysées en Trois Groupes de patients: Ceux with HL Qui a Développé non néoplasme Deuxième, HL AVEC CEUX sans une Seconde néoplasme, et des controles sains. Le niveau de dommages de l’ADN, plus élévée Était Chez les patients atteints de HL Sie avaient des tumeurs Secondaires Qué Chez les patients atteints de HL Qui ne développent des tumeurs secondaires, et en plus élévée Était Chez les patients atteints de HL sans tumeurs secondaires Que Chez les Témoins sains. En outré, non ensemble de gènes impliqués Dans la réparation de l’ADN, le métabolisme du médicament, le cycle de CELLULAIRE ET LA PROLIFÉRATION CELLULAIRE was Exprime de Manière Differentielle Dans Les Trois Groupes. CES RESULTATS interessants de particuliérement Sont, en voiture les Défauts constitutifs DANS LES Mécanismes de réparation de l’ADN et juin sensibilité à accumuler des agents cancérigènes PEUVENT potentiellement Être impliqués Dans le Développement et la pathogenèse de HL, AINSI Que les néoplasmes secondaires.

Prédire les resultats de la maladie Dans HL

Les Progrès Récents Dans notre Compréhension de la biologie HL et les interactions Entre les cellules HRS et le microenvironnement de la tumeur conduit au Ontario Développement de Nouveaux factors Potentiels pronostiques, les biomarqueurs de l’activité de la maladie, et des CIBLES for the therapy.

L’expression de Bcl-2 et p53

Several études rétrospectives Ontario Evalue les factors pronostiques Qui sont se trouve à HRS biologie cellulaire, p53 et Comme Bcl-2 expression, par analyse immunohistochimique [33]. Bcl-2 et p53 have des rôles Opposés Dans la tumorigenèse. Bcl-2 surexpression conduit à la survie cellulaire par inhibition de L’Apoptose [34 35], TANDIS Que la p53 is essentielle Pour la REGulation de la mort CELLULAIRE en induisant L’Apoptose activités après UNE LESION CELLULAIRE en Réponse à des agents cytotoxiques [36 – 38]. Bien Que la fonction de p53 defectueuse a ete liee choix à la chimiorésistance Dans Une Variété de tumeurs [36. 39. 40], Aucune Donnée existante d’écoulement HL [41], may-être une cause de la grande variabilité Entre les resultats de la concerning Diverses études production de p53 (production de p53 varie de 10% à 90% en Chl [42- 44]) [44-46].

Le facteur anti-apoptotique Bcl-2 can be impliqué in the Pathogénie de la CHL, Comme Il was démontré Que les cellules are Dérivées de centre HRS germinatif des cellules B Que l’expression D’immunoglobulines dépourvues [3]. Normalement, bureaux cellules subissent juin apoptose aberrante, but dysrégulation de la voie de Bcl-2 may provide non Moyen Pour Que les cellules d’Echapper au programme apoptotique [3]. La Valeur pronostique de Bcl-2 Dans CHL was élargisse- EXAMINER Dans several études [33. 44. 46 – 50]. Deux études Indépendantes portant spécifiquement sur le rôle de pronostique Bcl-2 have Montré Que l’expression de Bcl-2 is a FACTEUR Indépendant Sie PREDIT est un mauvais pronostic de la DANS CHL lorsqu’elle Est considérée conjointement Avec Les Variables Cliniques [33. 47].

D’AUTRES Le nominal de biomarqueurs pronostiques analyse immunohistochimique Sie were MONTRES en Corrélation Avec Les Résultats négatifs are la topoisomérase IIa (enzyme juin ubiquitaire qui joue non rôle essentiel Dans le Contrôle de la synthèse d’ADN réplicative), leucocyte humain antigène de classe II , et la myéline et des lymphocytes Protéines (non protéine membranaire impliquée Dans l’organisation des lipides-raft LORs de l’activation des lymphocytes T) [51 – 55]. Les Marqueurs immunohistochimiques, plus Important Liés aux cellules HRS are PRESENTES in the tableau 2.

Les factors pronostiques se trouve à Hodgkin et les cellules de Reed-Sternberg

La présence d’ONU (+) ou L’absence (-) D’une significative de corrélation (positive ous négative ↑ ↓) avec les paramêtres de l’study.

b Deux anticorps contre p53 Différents were UTILISE Dans this study.

Bcl-2, B-cell lymphoma 2; DSS, la survie Spécifique à la maladie; EFS, la survie sans Événement; FFS, la survie sans échec; HLA antigène leucocytaire humain; LTA, la myéline et de Protéines de lymphocytes; NA, non applicable; OS, la survie globale; PFS, la progression des sans de Survie; TTF, Le Temps de l’échec du treatment.

Les études immunohistochimiques sur l’infiltration des cellules T

HRS cellules impliquées are in the régulation de la composition cellulaire du microenvironnement en sécrétant des cytokines et des chimiokines Qui attirent sélectivement CERTAINES cellules [56]. Par exemple, les cellules CD4 + T-helper par les attires are HRS cellules par la sécrétion de chimiokines CARC (thymus et la chimiokine régulée par activation) et RANTES (regule par activation des lymphocytes T Normaux exprimés et sécrète) [56]. HRS cellules PEUVENT also Exprimer la mort programmée (PD) ligands 1 et 2 Qui, un tour du fils Interagir Avec des cellules T régulatrices (Treg) et les cellules PD1 + T [57 – 59] Versez promouvoir their fonctions immunosuppresseurs. En fait, les cellules régulatrices CD4 + CD25 + inhibent la fonction des cellules tueuses naturelles (NK) et des cellules T cytotoxiques CD8 + [60]. Dans CE Contexte, les cellules FOXP3 (forkhead boîte P3) + T jouent non rôle majeur Dans la conversion des cellules CD4 + CD25 T naïfs en CD4 + CD25 + Tregs [61].

TIA1 (granules cytotoxiques associés à juin protéine de liaison à l’ARN) Est non marqueur de cellules T cytotoxiques CD8 + et sa production is indépendante de l’état d’activation. Granzyme B (GRB) et la production de perforine characteristics are des cellules NK et les lymphocytes T CD8 + Actives [62]. ETANT Donné Que l’absence de surveillance immunitaire Efficace is Liée à la pathogenèse de la LH et de la présence de lymphocytes T Régulateurs is corrélée à est un mauvais pronostic Dans les tumeurs solides [63], de Nombreuses études sur l’Ontario porté l’impact pronostique de la composition cellulaire Du micro-environnement. De Manière Surprenante, trois grandes études rétrospectives Ontario Montré Que la présence de lymphocytes T REGULATEURS intratumorale, tel Que specified par l’identification des cellules FOXP3 + is à de Associée Meilleurs Résultats versez les de la HL des patients [50. 64. 65]. En revanche, le Nombre de cellules T cytotoxiques AUGMENTE, tel Que specified par l’identification de cellules et TIA1 GrB +, Soit individuellement, [66] ous en l’absence de FOXP3 + cellules [50], en corrélation with des resultats mediocres . Recemment, partition non pronostique combinée basée sur les Deux FOXP3 et le CD68 marqueur macrophage (voir paragraphes suivant) was EXAMINER Dans Une cohorte de 122 patients [67]. Dans Les conclusions Préliminaires when Les Deux CD68 ET FOXP3 were UTILISE COMME Marqueurs pronostiques, les auteurs have Identifié Trois Groupes pronostiques DIFFERENTS, vous et CE Score pronostique Conserve fils importance pour la survivance sans échec (FFS) ET OS Dans Les sous-Groupes de patients presentant juin et précoce avancé maladie -stage. Fait important CE pointage combiné Identifié non sous-ensemble de patients atteints de la maladie à stade précoce non à haut Risque de rechute / progression (FFS 5 ans, 25%). Bien Qué bureaux Données Sont applicables par le de aux patients des régimes de chimiothérapie de combinaison, Classiques On ne sait pas de commentaires bureaux factors pourraient influer sur les resultats du treatment chez les patients Series with des thérapies ciblées. Le tableau 3 CURRICULUM VITAE les principaux Marqueurs pronostiques immunohistochimique Liés au microenvironnement tumoral.

Les factors pronostiques Liés au microenvironnement tumoral

La présence d’ONU (+) ou L’absence (-) D’une significative de corrélation (positive ous négative ↑ ↓) avec les paramêtres de l’study.

DSS, la survie Spécifique à la maladie; DFS, sans de Survie La maladie; EFS, la survie sans Événement; FFS, la survie sans échec; FOXP3, P3 boîte forkhead; GrB, granzyme B; HLA antigène leucocytaire humain; NA, non applicable; OS, la survie globale; PFS, la progression des sans de Survie; TAM, macrophage Associée à juin tumeur; TIA1, cytotoxique protéine de liaison à l’ARN granule Associée; Treg, CELLULES T régulatrices.

A partir du profil d’expression des gènes Marqueurs immunohistochimiques

les macrophages associés aux tumeurs

Utilisation de profilage d’expression génique, Steidl et al. Evalue 130 Échantillons Congelés frais Provenant de patients nouvellement Diagnostiques with HL Series with REGIMES ABVD de UO l ‘équivalent [68]. patients parmi les Dont La pas de maladie N’a répondu treatment non à, les gènes signatures de macrophages Liés à la tumeur et les monocytes, les cellules angiogéniques, les adipocytes et les cellules HRS were surexprimés, et les signatures de gènes des cellules du centre germinatif B were sous-exprimés. Résultats CÉS were Confirmés Dans Une Cohorte indépendante de 166 patients, en Utilisant juin analyser immunohistochimique. Un Nombre accru de macrophages CD68 + corrélés with, plus courte progression des sans de Survie (PFS) après le treatment primaire et les Taux de rechute après la transplantation inférieurs de cellules Souches autologues. Dans l’analyse multivariée, CD68 a surpassé les IPS marquer verser la survie prédire Spécifique de la maladie (DSS). Fait interessant, en Utilisant score ce, il etait possible d’identification ONU sous-ensemble de patients atteints de la maladie à l’ONU précoce de stade (stade I et II SELON Le Système de mise en scène Ann Arbor) Qui Avait Moins de 5% de CD68 + cellules, with Taux non de 100 Spécifique survie de la maladie% (Tableau 3). CES RESULTATS concordent Avec Les resultats de par d’Autres Les Groupes [66. 69] Qui Ont Analysez la Valeur pronostique des macrophages infiltrant les tumeurs et le manque de cellules CD20 + B Dans le microenvironnement de la tumeur.

Les resultats de Steidl et al. revêtent une importance juin Particulière en Tant que mesure de prétraitement de CD68 can be used versez identifiant non only les patients à haut Risque de rechute ous de la progression de la maladie, Mais aussi Ceux with la maladie à l’ONU stade précoce; patients les Qui have non excellente ACTUELLEMENT pronostic de surtraitées are with the APPROCHES DISPONIBLES chemoradiotherapeutic. La Valeur pronostique des macrophages infiltrant les tumeurs CD68 + a also was Signale Dans Une récente study of 288 patients with CHL [70]. D’points non de vue biologique, les macrophages Associés aux Tumeurs were Associés à dés Effets Indésirables de la DANS Nombreux types différents de cancer, et ILS sont maintenant connus verser la formation des arbitrer Vaisseaux de la tumeur Grâce à la sécrétion du facteur de growth endothéliale vasculaire et le facteur 1α inductible par l’hypoxie [23. 71. 72].

Infiltrant les cellules B

Dans Une Autre study, Chetaille et al. (2009) Ont Analyse les Profils d’Expression génique d’ensemble non de 63 Échantillons CHL de patients atteints de la maladie précoce et à Stade ONU AVANCE en Utilisant des puces à ADN. Les auteurs have CONSTATE Que l’expression du gène signature des cellules B was qu’associé à de Meilleurs Résultats [49]. En outré, juin augmentation du Nombre de cellules CD20 + infiltrants B, COMME ANALYSER par analyse immunohistochimique, was Associée à juin improvement des Résultats (tableau 3). CES RESULTATS mettent en preuve la pertinence d’infiltrat non réactif B-cell POUR UNE response immunitaire Efficace. Il is Intéressant de Chetaille et al. une Montré Que le profil moléculaire des tumeurs positives EBV Était significativement Différente de Celle des tumeurs EBV-négatifs et was characterized by a Spécifique lymphocyte T auxiliaire 1 signature, en fournissant juin logique verser les stratégies Thérapeutiques Spécifiques [49].

En outré, l’study réalisée par Steidl et al. [68] Ont Montré Que l’expression de CD20 Dans de petites cellules B (tel Que detecte par analyse immunohistochimique) was Associée à longue PFS Dans l’analyse univariée, Mais pas de N’a un été facteur prédictif indépendant du pronostic Dans l ‘analyse multivariée. D’Autre Part, le Nombre de cellules CD20 + HRS, Qui was ANALYSER Séparément, n’à pas à des Été Associée Résultats de treatment. Les études déjà publiées Evaluant le rôle des cellules CD20 + HRS par analyse immunohistochimique détectées Ont Rapporté des resultats contradictoires [48. 73-75]. Par Conséquent, Nous concluons Qu’il N’y a pas de consensus sur la signification pronostique de CD20 + expression Dans les cellules HRS Comme un marqueur immunohistochimique (tableau 3). Cependant, l’association des levels Eleves de cellules B intratumorale with de bons resultats with the excellente pronostic is compatible du sous-groupe de LRHL.

L’identification de gènes associés à Nouveaux des resultats de la maladie Dans HL

Recemment, trois études séquentielles d’expression Utilisant profilage génique des Échantillons de tissus de HL paraffine de groupe d’étude Hodgkin Lymphoma espagnol decrit l’incidence des signatures d’expression Différentes génique Liées aux Deux cellules HRS et le microenvironnement HL sur les Résultats du treatment [ 76-78]. Dans Les Deux Premières études [76. 78], les Enquêteurs have Identifié non groupe de gènes exprimés de Manière différentielle Dans les cellules HRS et le microenvironnement HL de la tumeur Qui were à démontré Affecter de Manière significative les resultats HL. CÉS gènes appartenaient à several VOIES connus Déjà Pour Etre impliqués Dans la pathogenèse HL: la transition G2 / M et checkpoint broche (par exemple, AURKA. MAD2L1. BUB1B. et CDK1 ), La Résistance aux Médicaments et le métabolisme (le gène Codant Pour la topo-isomérase 2α et TYMS. et RRM2 ), La voie de chaperons, et les gènes se trouve à l’activité du micro-environnement de la tumeur (des cellules T et des monocytes activation / macrophage).

Dans l’study la, plus récente, l’incidence pronostique de 30 gènes sur la base de Choisis des Deux études Précédentes was évaluée Dans 282 Échantillons de CHL de paraffine AFIN Construire un modèle pronostique [77]. Un modèle Qui comprenait 11 gènes Appartenant à quatre Voies Fonctionnelles (Qui est, l’apoptose, la régulation du cycle cellulaire, l’activation des macrophages, et l’interféron facteur de régulation 4) Pourrait prédire le risqué de rechute et lorsqu’elle is intégrée à la variable Clinique de phase IV, un permis l’identification d’ONU sous-groupe characterised des resultats lamentables (FFS à 5 ans de 25%). Le tableau 4 CURRICULUM VITAE Les plus IMPORTANTES études génomiques de resultats Dans CHL.

Les études génomiques de resultats in the lymphome hodgkinien classique

aCGH, hybridation génomique comparative; BCR, le récepteur des lymphocytes B; GEP, le profil d’expression génique; HRS, Hodgkin et Reed-Sternberg (cellulaire); MAPK MAP kinases; ME, microenvironnement; SNP, single-nucleotide polymorphisme.

Prédire les resultats du treatment Dans HL

Des études Récentes have Identifié de Nouveaux gènes Liés à la response à la chimiothérapie, y compris juin maladie réfractaire. En outré, la Valeur pronostique d’outils Pour l’imagerie fonctionnelle (FDG-PET) et l’évaluation de l’activation régulée de chimiokine (CRAC) levels thymus et pendentif le treatment was Etudie.

L’identification de gènes associés à Nouveaux la response à la chimiothérapie HL

Nations unies sous-ensemble de patients d’une maladie Qui est réfractaire à la chimiothérapie primaire standard (réfractaire de maladie) Primaire juin, ET CES patients have des resultats lamentables Suivants Tous les Traitements ultérieurs [23]. Même Avec Une chimiothérapie à haute dose SUIVIE d’autogreffe de cellules Souches, UNE SEULE Minorité de patients juin with maladie réfractaire primaire can be Guerie [79]. Cé Groupe de patients can be bien definie quant à their Résultats du treatment; cependant, le score de Aucun pronostique ous des outils de diagnostic DISPONIBLES de SONT POUR L’identification des patients par Précoce très osée Élevé d’échec du treatment d’induction.

Une study Menée par Hartmann et al. (2008) decrit les DesÉquilibres have génomiques Dans les cellules HRS microdissection, ANALYSES à l’aide aCGH [80]. Several aux gènes Appartenant Principales VOIES de survie cellulaire connus Pour Etre Actives Dans HL (Qui est, versez Ceux Codant JAK / STAT, NF-kB, et AP1-JUN-B) se are Révélés Être affectés. Cependant, les Auteurs n’analysent La Corrélation Entre CES DesÉquilibres Et Les resultats Génétiques. Recemment, Steidl et ses Collègues have Rapporté les resultats d’ONU génome Nombre de copies d’analyse aCGH Dans les cellules HRS microdissection de deux Groupes de patients: Ceux Ayant juin maladie Qui Était sensée à la thérapie primaire et la maladie Ceux with Qui Était réfractaire au treatment primaire (tableau 4) [81]. du Nombre de copies des gains sur le chromosome 16p ÉTAIENT significativement, plus Fréquentes chez les patients Ayant juin maladie réfractaire primaire et juin forte corrélation Avec le pronostic après la chimiothérapie ABVD. De plus de 80% des patients Avec Une maladie réfractaire primaire Avait des gains sur 16p, comparativement à 33% des patients Avec Une rechute précoce-maladie, et 25% des patients atteints de rechute maladie tardive. Choisissez Intéressante, le gène de la multirésistance ABCC1. Qui est surexprimé Dans Une Variété de tumeurs solides, is Situé sur cytoband 16p13.11 (tableau 4).

et al. (2010) Ont Etudie l’influence de polymorphismes Génétiques in the glutathion gène Codant verser S -transférase (Une famille d’enzyme impliquée DANS LE Métabolisme des agents alkylants) ET anthracyclines-sur les Résultats de 125 patients with CHL [83]. polymorphismes Spécifiques de genes Codant verser la glutathion S -transférase affecté significativement DFS et OS et were associés à la Hausse des toxicités de chimiothérapie (tableau 4). CÉS études representent d’Excellents exemples de la Façon Dont les nouvelles technologies génomiques PEUVENT Être utilisées verser selectionner les factors pronostiques et EVALUER fonctionnellement their rôle Dans l’oncogenèse.

Valeur pronostique des modifications de l’imagerie fonctionnelle et les levels CRAC pendant le treatment

FDG-PET scan

Contrairement aux cellules différenciées normales, Qui dépendante de la phosphorylation Principalement oxydative mitochondriale verser Générer l’énergie Nécessaire versez les fonctions Cellulaires, la Plupart des cellules cancéreuses dépendante de la glycolyse aérobie, non phénomène Appelé «l’effet Warburg« [84 85]. Verser TOUTES CES Raisons, les lymphocytes néoplasiques utilisent des Quantités, plus élevées de glucose Qué homologues de their Normaux [86]. Fluorine-18 FDG-PET est un test d’imagerie fonctionnelle Qui mesure FDG par les cellules, et is used in the gestion des Deux HL et non-HL.

Dans le Cas de HL, les cellules HRS Dans l’affichage de tissu tumoral et Faible expression variable des transporteurs de glucose, et les levels de bureaux et Transporteurs FDG DANS LES cellules tumorales have pas was signalés A être corrélés [87. 88]. En revanche, les cellules inflammatoires non néoplasiques Qui composent la tumeur microenvironnement montrent haute absorption FDG, Qui est encore Augmentée par l’exposition à des cytokines inflammatoires [88]. Que de Parcé, plus de 90% de la masse tumorale Entière is composée de bureaux cellules inflammatoires Dans les HL, Nous pouvons Implement Que l’absorption de FDG can be Considéré Principalement Comme un biomarqueur de l’activité métabolique du micro-environnement de la tumeur.

Les études Qui Ont Evalue FDG-PET Comme un outil pronostique used pendant la chimiothérapie Signale have Qu’il est utile verser des resultats mediocres prédire et la construction d’Une approche de thérapie adapté osée HL. Une study Menée par Gallamini et al. (2007) Ontario Montré juin survie sans progression à 2 ans de 12% Pour les patients CHL with a PET scan Intermédiaire Positif Deux activités après cycles de chimiothérapie ABVD, comparativement à 95% versez les patients atteints de négatifs Intermédiaires PTE [25]. Remarquablement, Dans this study intérimaire PET Était ainsi prédictif de la response that the partition IPS. D’AUTRES RAPPORTS Ont MONTRE des resultats similaires [26. 27] (tableau 5).

Les premiers prédicteurs de la response à la chimiothérapie Dans HL: PET intermédiaire et les Taux sériques CARC

La présence (+) absence d’UO (-) D’une corrélation significative with les paramêtres de l’study is Donnée.

NA, non applicable; OS, la survie globale; PET, tomographie par émission de positrons; PFS, la survie progression des frais; RR, le Taux de response; CRAC, thymus et chimiokine régulée d’activation.

Cependant, Parce Que Toutes Les études publiées à ce jour were rétrospective, la Valeur pronostique de la TEP intermédiaire Doit Être Validée Dans Une study prospective. En outré, l’interprétation de la PTE Intermédiaires devrait Être normalisé. Sur la base de des resultats de CES études, de Nombreux essais Cliniques prospectifs Récents were concus verser construct des algorithmes de thérapie osée dirigée de Façon à minimiseur les cycles de chimiothérapie, Dans le mais d’Eventuellement EVITER la radiothérapie verser les patients with les premiers ministres PTE négatif Provisoires et L’intensification traitemet Chez les patients with la PTE Intermédiaires positifs [28].

Les resultats cliniques de la stratification du osée sur la base de PET de intermédiaire et le that FDG reflète l’activité métabolique des cellules inflammatoires Autour Plutôt Que les cellules HRS nouveau rencontré en preuve l’importance du microenvironnement tumoral in the pathogenèse de HL. Parce Que les resultats de PET PRECIS dépendante de Mécanismes de transporteur de glucose intact Dans Les membranes Cellulaires, la prudence devrait Être Exercée Quand PET is used versez EVALUER la response aux agents expérimentaux CIBLES Qui PEUVENT modificateur l’expression des Protéines de transport Du glucose [ 89].

Thymique et l’activation chimiokine régulée

CARC is a chimiokine normalement produite par les cellules présentatrices d’antigène, les cellules dendritiques Comme. CARC tenue les lymphocytes T auxiliaires 2 cellules par l’intermédiaire de l’interaction fils with the C-C de taper récepteur de chimiokine 4 [90]. HRS sécrètent cellules juin Quantity Abondante de CRAC, contribuant à l’attraction et homing des lymphocytes Th2 Actives [3. 56. 91]. levels Eleves de prétraitement production CRAC were with corrélées les Effets Indésirables Chez les patients HL with [92], et les levels Eleves de Façon permanente CRAC après le treatment are Liés à PFS, plus courtes et OS (tableau 3). Dans Une récente study préliminaire, des Changements Dans Les concentrations plasmatiques CARC avant et pendant le treatment were with les resultats corrélés de l’imagerie TEP métabolique fonctionnelle [93]. Il is Intéressant, à mi-traitement have Depasse le Taux plasmatique CARC means of treatment d’imagerie TEP Dans la prédiction de la response au treatment, et après le cycle non de chimiothérapie levels TARC pourraient UTILISE d’être Les versez prédire la response finale au treatment (tableau 5). Une évaluation prospective des levels CARC avant et pendant le treatment Dans les essais Cliniques Avenirs are nécéssaires verser confirmateur la Valeur pronostique du Taux plasmatiques CARC verser les prédire chez les patients Résultats CHL. bureaux Si Résultats Préliminaires are Confirmés, NOUS suggérons Que this may Serait-être, plus pratique de CRAC Mesurer intérimaire Que d’UTILISER le PET intermédiaire, Qué this is approach Moins Cher et les Résultats are, plus reproductibles Dans Les différents centres.

perspectives ET conclusions avenir

Several factors Nouveaux pronostiques de HL were Identifie au cours des 10 Dernières Années. Cependant, La majority des Rapports des factors pronostiques verser HL are des analyses rétrospectives, et les resultats doivent Être valides prospectivement avant de les UTILISER Dans la pratique clinique. Le mais ultime de l’utilisation de Marqueurs pronostiques versent les prédire Résultats is de parvenir à juin approche thérapeutique personnalisée, évitant surtraitement et la toxicité versez CERTAINS patients, et undertreatment ous l’exposition à des agents cytotoxiques inefficaces verser d’Autres patients à osée ainsi Élève de rechute de la maladie. technologies génomiques Ont permis juin Meilleure Compréhension de la pathogenèse de la CHL de Les, identification with the des polymorphismes associés à l’ONU osée de maladie accru et l’altération des gènes impliqués in the response au treatment. En outré, l’expression du gène de profilage des études en Ontario Identifié signatures Spécifiques de gènes associés à des Résultats (par exemple, les macrophages infiltrant la tumeur et les cellules B) Qui PEUVENT Être Facilement détectés par les Marqueurs immunohistochimiques Spécifiques à la surface exprimés cellulaire (par exemple, Bcl-2, CD68, CD20 et FOXP3).

Il is Désormais clair Que CHL, Considéré in the passé verser Être une maladie unique, with Quelques variantes pathologiques, COMPREND de maladies caractérisées, Nombreuses biologies nominale distinctes, les profils d’expression des biomarqueurs pronostiques et la response aux Traitements. En outré, les Progrès Récents Dans l’imagerie et le Suivi des biomarqueurs Fonctionnels au cours du treatment have Fourni la base de D’une approche de thérapie Adaptée osée Qui est ACTUELLEMENT tested Dans des essais Cliniques.

L’identification de biomarqueurs Nouveaux Dans HL may provide des CIBLES PotentiELLES pour le Développement de Nouveaux agents de treatment. HRS cellules view l’activation simultanée de Différentes Voies de survie cellulaire, y compris NF-kB, JAK / STAT, PIP3K / AKT / mTOR, NOTCH et RAF / MEK / ERK, et de Nombreux médicaments contre Différents Diverses CIBLES sont maintenant en cours d’évaluation clinique (tableau 6; Figure 1) [94-103]. Les resultats finaux d’essai de non de phase I de brentuximab vedotin (anticorps anti-CD30 de l’ONU conjugué with the anticorps agent anti-tubuline de monométhylique auristatine E) chez les patients CD30 with Rechute + lymphomes were recemment rapportés [94]: Dans ONU groupe de 45 patients prétraités lourdement, 86% en Ontario Connu juin réduction de their taille de la tumeur, Avec 24% de reponses complètes. CES RESULTATS confirment Que l’identification Rationnelle de nouvelles CIBLES et de Nouveaux agents may Avoir l’impact non significatif sur l’histoire naturelle de this maladie. Même si bon Nombre de bureaux Nouveaux Médicaments have Montré peu d’activité en im- qu’agents simples, le ciblage simultané de several VOIES de survie et le microenvironnement de la tumeur grace à des combinaisons de treatment concus rationnellement pourraient renforcer their activity.

De agents Nouveaux Pour la maladie de Hodgkin Actuellement en Développement clinique

CR, réponse complète; HDAC, désacétylases histones; Janus kinase JAK2 2; mTOR, cible mammalienne de la rapamycine; NF, le facteur nucléaire; PR, réponse partielle.

Les factors, pronostiques des Voies et des CIBLES Thérapeutiques PotentiELLES impliquées Dans la pathogenèse du lymphome de Hodgkin Classique. Les factors pronostiques associés à de bons resultats are PRESENTES in the bleu, et des factors pronostiques associés à de mauvais resultats are indiqués en rouge.

This chiffre montre les factors pronostiques les plus de Important impliqués Dans la pathogenèse de la CHL, Avec Une attention Particulière au rôle du microenvironnement de la tumeur, les principales a VOIES de intracellulaires de signalisation Actives et des CIBLES PotentiELLES verser les thérapies. CD 20+ cellules B et cellules régulatrices FOXP3 + T DANS LE microenvironnement De La Tumeur, Sont Associés A De Bons Résultats, ALORS Qué macrophages CD, plus de 68, les cellules TIA1 + T et les cellules MAST are Associées à est un mauvais pronostic. Aussi l’expression de la protéine anti-apoptotique bcl-2 Dans les cellules HRS et augmentation des Taux plasmatiques de la chimiokine CRAC were se trouve un non défavorable pronostic. Including l’activation des Voies de signalisation intracellulaire MÉDIATION nominale des cytokines par des boucles autocrine et paracrine, entraine juin augmentation de l’expression de bcl-2 et la production CARC. L’engagement des Récepteurs de tells de surface Que CD 30, CD 40, CD 20, IL-R CXC-R par their ligands, conduit a l’activation de l’oncogène du NF-kB, JAK-STAT, AKT- mTOR et Les voies de MAPK. Un certain Nombre de Médicaments Qui inhibent sélectivement bureaux CIBLES are Actuellement en cours d’investigation Clinique.

Bcl-2, B-cell lymphoma 2; FOXP3, P3 boîte forkhead; HDAC, histone déacétylase; HRS, Hodgkin et Reed-Sternberg; ILR, l’interleukine récepteur; JAK, Janus kinase; MAPK MAP kinases; mTOR, cible mammalienne de la rapamycine; NF, le facteur nucléaire; PD-1, la mort programmée 1; PDL1, mort programmée 1 ligand 1; CRAC, thymus et régulée d’activation de chimiokine; TIA1, cytotoxique protéine de liaison à l’ARN granule Associée; Treg, CELLULES T régulatrices.

Abréviations

adriamycine, la bléomycine, la vinblastine, la dacarbazine

hybridation génomique comparative

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