Pseudomonas is-il contagious

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Infections pulmonaires associés à la fibrose kystique

abstrait

Alors QU’A l’origine characterised Comme un ensemble de syndromes apparentés, la fibrose kystique (FK) is recognized Maintenant Comme une Seule maladie Dont les Symptômes Diverses Souches de la répartition tissulaire large du produit de gène Qui est défectueux Dans les FC, le canal ionique et le régulateur, transmembranaire de la mucoviscidose régulateur de conductance (CFTR). Défectueux Effets de la protéine CFTR, la fonction du pancréas et la consistance des modifie les sécrétions muqueuses. Le dernier de bureaux Effets joue Probablement rôle de l’ONU importantes Dans la defectueuse des patients de Résistance atteints de mucoviscidose verser de Nombreux agents Pathogènes. Comme les Modalités de recherche des FC au cours have Changé des Décennies d’études histologiques empiriques versez INCLURE des Mesures biophysiques de la fonction CFTR, la gestion clinique of this maladie a evolue de Façon Similaire verser Traiter EFFICACEMENT le spectre en constante évolution des maladies infectieuses Liées CF. CÉS factors ONT CONDUIT à la gestion réussie de CF-à l’exception de l’Nombreuses infections notable de l’infection pulmonaire chronique par la bactérie Pseudomonas aeruginosa Gram négatif. La virulence de P. aeruginosa provient de several attributes bactériennes, y compris la Résistance aux Antibiotiques, La possibility d’UTILISER les Signaux de détection de quorum versez anciens des biofilms, le potentiel destructeur d’Une multitude de Ses toxines microbiennes, et la capacity d’ONU mucoïde real property phénotype, Ce Qui Rend this microbe résistant à la foie les défenses immunitaires innées et acquises de l’hôte.

INTRODUCTION

Vue d’ensemble des FC et de l’infection bactérienne

La fibrose kystique (CF) se manifeste par un syndrome non clinique characterised infection de juin chronique sinusiennes et Respiratoires AINSI Que par gastro-intestinaux, Nutritionnels, ET d’Autres anomalies. La base de génétique de la mucoviscidose is a bien characterised, le trouble monogénique récessive sévère, trouve cette Principalement DANS LES d’ascendance de populations de européenne, des mutations Sie découle Dans le régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR ) Gène. Bien Que les resultats de défaut du gène Dans Une myriade de Problèmes Médicaux versez le malade, la fonction clinique la plus de tatillonne, infection pulmonaire chronique with Pseudomonas aeruginosa. Permet le Processus pathologique de la base FC DANS LES UN DESIGNER juin maladie infectieuse. En fin de compte, de 80 à 95% des patients atteints de fibrose kystique à succombent juin insuffisance respiratoire provoquée par une infection de juin bactérienne chronique et l’inflammation des Respiratoires Voies concomitante. La découverte en 1989 de l’anomalie génétique causant CF a déclenché l’explosion juin des efforts de recherche, Qui conduit à have UNE Meilleure compréhension des Mécanismes Moléculaires Sie sous-dant les manifestations phénotypiques Diverses de la maladie. POURTANT, l’AMPLEUR du privilège Entre les formes mutantes du produit du gène CF, CFTR, et les infections Respiratoires bactériennes chroniques, en Particulier par P. aeruginosa. Reste insaisissable. Decrypter Ce lien is essentiel, being Donné Que l’infection this et les comptes et donner de l’inflammation Qui en découlent for the majority de la morbidité et la mortalité Dans la maladie.

Poumons de patients atteints de mucoviscidose are colonise Souvent ous infectés Dans l’enfance et la petite enfance Avec des organizations, tells Que Staphylococcus aureus et Haemophilus influenzae. Qui les surfaces PEUVENT endommager epitheliales, conduisant à juin augmentation de l’attachement, et le remplacement éventuel par, P. aeruginosa. Cependant, Les Etudes Cliniques de Déterminant adéquates AFIN Le Rôle de bureaux Organismes Dans la pathogenèse de la maladie pulmonaire chez les patients atteints de mucoviscidose have also was jamais. La récupération de micro-organismes CES à partir d’ONU lavage broncho-alvéolaire (BAL) de fluide échantillon à partir du poumon Comme une Serait Considéré infection franche Besoin d’un traitemet. Cependant, le rôle Que S. aureus. non typable H. influenzae. ET organizations similaires Isolés à partir de cultures oropharyngés jouent Dans la progression des patients atteints de mucoviscidose à juin insuffisance respiratoire n’à pas was specified. Au contraire, le rôle pathogène de S. aureus et non typable H. influenzae in the development de la maladie du poumon chez les patients atteints de mucoviscidose is Déduit Principalement de l’anecdote clinique, but is par de tout Ailleurs dépourvu appui solide à partir d’études Dans la littérature scientifique.

L’infection chronique par P. aeruginosa is the principale auteur Prouvé de Déclin de la fonction pulmonaire et la mortalité chez les patients des FC ultime. Chronique P. aeruginosa infection conduit à epitheliales de surface et DOMMAGES Respiratoires colmatage des Voies, d’älterer progressivement la conductance des Voies respiratoires, Ce Qui entraine juin diminution de la fonction pulmonaire. inflammation characterized intense par la séquestration des neutrophiles DANS LES de Voies de contribue à altération juin et clairance colmatage à la mort Associée des cellules sénescentes. DOMMAGES des Voies Aériennes se pose also À Travers neutrophiles Libération D’une Variété D’Oxydants ET D’enzymes.

FC N’a Pas de Toujours Ete UNE maladie characterized par infection juin Chronique sinusiennes pseudomonales ET Respiratoires. Avant 1946, La prévalence déclarée des infections par Pseudomonas FC Était Faible (78). Cependant, juin Variété de sources indiquent qu’au cours des annees 1960, P. aeruginosa became l’organisme le plus de répandu Dans les Voies respiratoires des patients atteints de mucoviscidose (229). L’émergence of this pathogène a coïnciderait temporellement with the Introduction de Centres Régionaux Spécialisés Dans les soins des FC. Le respect de des Principes de Normalise treatment Multidisciplinaire par les centres des FC was Salue Comme facteur non importante responsable de l’augmentation de la survie médiane de 14 ans en 1969 à plus de 30 ans de ACTUELLEMENT aux Etats-Unis (247). Cependant, des Études Au danemark Ont Souligné les centres des sites COMME FC Potentiels de osée de propagation de accru P. aeruginosa (223 225). Des études menées aux États-Unis ONT CES Soupçons corroboré. Dans Une study réalisée par Farrell et al. (90), la period libre de pseudomonas-médiane des patients fréquentant le centre non, plus de Était Cinq Fois SUPERIEUR A Celui des participants Une Autre non centre de FC. Le centre Avec le temps, plus d’acquisition Tôt pseudomonales was milieu non distingué par urbain, le mélange de jeunes patients Avec Les anciens, P. aeruginosa -les patients infectés, et en plus de verser les interactions Possibilités Sociales Entre les patients. D’Autres études au Danemark (95) Ontario Montré juin diminution de la colonisation pseudomonal institution après en 1981 D’isolement de cohorte (isolement des jeunes, les patients non infectés des AGEs are patients, plus de sujets sensibles à des agents Mener infectieux). AINSI, l’acquisition de P. aeruginosa par CF patients PEUVENT être Les pair affectés Différents paramêtres de treatment.

Cadre historique versez l’study de la fibrose kystique

Avant 1938, CF a eté RECONNU COMME UNE collection de divers syndromes Cliniques des Voies Respiratoires digestifs ET. Alors Que les Défauts de bureaux Systèmes are évidents par âge de 6 mois, les Défauts du Système digestif are Les plus prononcés d’une ONU âge très précoce, when des difficultés Dans l’alimentation ous de l’échec à Prendre du Poids des are Symptômes altérations visibles . Les premières descriptions de CF (also appeles la maladie fibrokystique du pancréas ous mucoviscidose) were par altérées Drogues illicites obstacles Pratiques. Le Chef PARMI obstacles CES ÉTAIT La Petite Taille des Individus affectés De L’echantillon Inclus dans CES études. Cé FACTEUR estimations de la frequency de la population de CF compliquée, Ce Qui retardé la caractérisation de sa Génétique de base. Deuxiemement, Après de multiples manifestations Memé CES CLINIQUES de la mucoviscidose were Reconnus verser representer la same entity de la maladie, le diagnostic définitif Était habituellement possible à l’autopsie only, voiture les Données sur la présence familiale ÉTAIENT Souvent inexactes ous indisponibles.

Notre Compréhension de la base de génétique de la mucoviscidose was avancé par le travail grandement de Dorothy Andersen, Qui a publié en 1938 juin study DÉTAILLÉE des 49 patients atteints de mucoviscidose (6). Dans this study, des CAS were classés en trois Groupes en fonction de L’âge des patients UA actuellement du Décès. Groupe I ÉTAIT Compose de patients Sie morts de are avant l’âge de 1 semaine, le groupe II Était composé de patients Sie morts de Sont Entre 1 semaine et 6 mois, et le groupe III is composée de patients Qui sont décédés Entre 6 mois et 14 , 5 ans. La Cause du Décès des patients Dans le groupe I Était d’obstruction intestinale, les patients Qué ALORS DANS LES GROUPES II et III en général are MORTS de &# X0201c; complications Respiratoires.&# X0201d; Cependant, Un grand Nombre de postes D’observations Ont démontré Qué MALGRE CES classifications, des Etats pathologiques similaires (par exemple, des lésions pancréatiques et la malnutrition) pourraient Être VUs Chez TOUS les patients. CÉS observations conduit à have juin Compréhension des FC Comme une maladie with des plongeurs Effets Plutôt collection unique d’états Lâche Qu’une pathologiques associés. D’Autres Preuves des manifestations pléiotropiques de CF was presented par di Sant’Agnese et al. Qui a démontré Que la sueur des patients atteints de mucoviscidose contains des concentrations anormalement élevées de sodium, de chlorure et de potassium (77), et par Shwachman et al. Qui a Fait l’observation Intéressante Qué patients atteints de Mucoviscidose Sept (Deux hommes ET Cinq des Femmes), Qui Ont reached l’âge adulte et mariés avaient universellement Échoué à Produire descendance juin (297).

Citant des Données histologiques à partir d’Échantillons d’autopsie, Norris et Tyson (209) et Baggenstoss et al. (12) a postulé Que la nature physiologique du défaut CF était une malformation des Canaux pancréatiques, conduisant à non défaut de sécrétion par les glandes epitheliales Différentes. Bien Qu’il AIT ETE apprecié Que la fonction pancréatique Pourrait être Les normaliens Chez les patients atteints de CERTAINS mucoviscidose (Suffisante pancréatique), la Plupart des patients Qui were Reconnus versez Avoir la maladie presented with de grands tabourets gras (de stéatorrhée) en raison de la fonction pancréatique Qui Était insuffisant verser absorption de bonne juin des nutriments (insuffisance pancréatique). Par Conséquent, CF was Considéré Principalement Comme une maladie de l’appareil digestif. AINSI, les Premières études were vers les sollicités CAS tombes et Axés sur les descriptions histologiques détaillées des Défauts anatomiques du pancréas LORs de la progression de la mucoviscidose Bien Que des divergences existant Mineures Entre les études, several observations cohérentes méritent d’être commentées. Acini (glandes) se Révélés are contain des concrétions (sécrétions déshydraté) de tailles Différentes; En outré, les cellules acineuses Presentent d’aplatissement de plongeurs de, Ce Qui entraine juin apparence vaguement squameux (6). Le degré d’aplatissement des cellules acineuses Semble Être Directement Liée à la taille des concrétions. En outré, les acini are Souvent entourés par tissu non fibreux et adipeux ous are also par les infiltrés Parfois fibroblastes, les lymphocytes, les cellules plasmatiques, OU phagocytes (6 209). Walters a Séquelles découle de l’hyperplasie (surprolifération) des cellules epitheliales ductile PROPOSER des bureaux de Que (332). Une Telle hyperplasie was supposez versez le comprimer tissu acineux locale, Ce Qui entraine FINALEMENT juin atrophique des acini et their remplacement par du tissu fibreux ous adipeux (332). Les îlots de Langerhans are généralement signalés A être normale en Termes de their architecture, Mais were à des moments rapportés Pour Etre Moins Fréquentes in the pancréas CF Que Dans pancréas ONU normal. CES CHANGEMENTS sont maintenant appréciés due à autodigestion du tissu pancréatique d’enzymes piégés Dans des concrétions.

De plus recemment, il was Proposé par Freedman et al. (96) Que le dysfonctionnement du tissu acineuses Dans CF can be due à Déséquilibre non Dans l’utilisation des Acides gras libres Dans les phospholipides des patients atteints de mucoviscidose. CÉS workers have INDIQUE Que les phospholipides CFTR souris contiennent knock-out juin proportion supérieure à la normale d’acide arachidonique, au détriment de l’acide docosahexaénoïque (DHA). administration Oralement DHA verser les souris knock-out corrigé le défaut de la membrane et restaurée histologie normale des tissus affectés, Ce Qui suggested Que les Défauts physiologiques Dans les FC ne Sont cotisations Pas à juin incapacité de l’intestin des FC à CERTAINS absorbeurs Acides gras, but Plutôt, les cotisations d’une ONU défaut Dans la synthèse d’Acides gras ous l’utilisation de l’en Sont.

Des études bactériologiques sur les Poumons des patients atteints de mucoviscidose datent du Debut du siècle. En 1905, Landsteiner (169) un Signale Que des CF 15 pulmonaires Échantillons, 9 ÉTAIENT Positifs à la culture. S. aureus was l’agent de DOMINANTE isolé, bien au Québec Staphylococcus albus (À savoir Staphylococcus à coagulase négative, Probablement Staphylococcus epidermidis ) et Streptococcus haemolyticus (C’est à dire. Streptococcus pyogenes ) Ont also was Identifie Dans les cultures (169). Comme les Normes de treatment verser les patients atteints de mucoviscidose au fil des améliorées ans, la moyenne moyenne de survie des patients atteints de mucoviscidose a AUGMENTE de Façon spectaculaire. Le plus de bureaux PARMI remarquables avancees Était le raffinement des régimes Nutritionnels (4. 19. 290) et l’Avènement de la chimiothérapie antibiotique (122. 193. 197. 228). Bien Qué Pratiquement TOUS les patients avant les annees 1950 Morts Sont avant L’âge de 10 ans, les Rapports publiés DANS LES ANNEES 1950 (192) et 1960 (297) decrit juin proportion considérable de patients atteints de mucoviscidose Survivants bien au-delà de âge this. Dans les annees 1990, envi niveaux des Nations Unies des patients atteints de mucoviscidose were survit à l’âge adulte (93). This augmentation de la survie moyenne a eu l’impact non dramatique sur la nature des FC Comme une maladie infectieuse, PUISQUE la survie, plus longue des patients atteints de mucoviscidose a created des Opportunités Pour l’facility D’une infection par des bactéries Autres Que Staphylococcus. Rapports Deux publiés en 1968 par Burns et par Burns et May have Montré Que les Sérums de patients atteints de mucoviscidose contenaient des anticorps à la foie P. aeruginosa et Klebsiella spp. (43. 44). En outré, la présence d’anticorps sériques P. aeruginosa Une corrélation parfaite Avec le char bactérienne, Telle qu’évaluée par la culture du micro-organisme crachat. Aujourd’hui, P. aeruginosa is l’Agent pathogène pulmonaire la plus de chez les patients répandue des FC.

fibrose kystique

Aspects Cliniques et biochimiques

Diagnostique

Le diagnostic de la mucoviscidose is généralement faité cliniquement, bien Que l’utilisation du dépistage néonatal universel versez la trypsine immunoréactive Dans CERTAINS Endroits un permis de diagnostic très précoce, peu après la naissance. FC Presente SOUVENT Avec Une constellation typique de symptomes, y COMPRIS les infections Respiratoires chroniques et des anomalies gastro-intestinales conduisant à la malabsorption et les déficits Nutritionnels. Le diagnostic définitif en est fait with test non de la sueur. concentration Une de chlorure de sueur de plus de un 60 mmol / l specified sur Deux ous several foie par quantitative pilocarpine ionophorèse Reste la &# X0201c; étalon-or&# X0201d; versez le diagnostic (308). L’interprétation can be obscurcie en Cas de nouveau-nes Dont la sueur chloride levels can be transitoirement et chez les Élevé Personnes Agées Dont le chlorure de sueur levels AUGMENTE normalement; Deux bureaux à des CAS conduisent teste Positifs Faussement. De same, des essais Faussement négatifs PEUVENT Être obtenus chez des patients Souffrant de malnutrition presentant ONU hypoprotéinémiques de Oedeme (fuite de fluide à partir du sérum en raison d’Une diminution du contenu en Protéines du sérum, Telle Que rencontrée au cours de la malnutrition sévère des Protéines) et Chez les patients hypochlorémie Souffrant (perte d’électrolytes de de chlorure) en raison de la déshydratation. teste de sueur Faussement négatifs PEUVENT also Être une CONSÉQUENCE de la combinaison de Particulière CFTR mutations Portées par non CF patient individuel. Par exemple, les homozygotes de patients versent &# X00394; F508 CFTR (Qui Seule Causer des levels d’électrolyte de sueur anormale) Mais qui have juin third mutation Dans l’ONU de their CFTR allèles, R553Q, des levels PEUVENT Avoir Normaux de sueur d’électrolyte (83), Indicatifs D’une eventuelle compensation, mutations Deuxieme Dans un allèle Qui conduit par Ailleurs à des levels de chlorure de sueur élevées. Verser TOUTES CES Raisons, le diagnostic is confirmed by a analyser génétique. Alors Que les Écrans Génétiques d’identification are capables, plus de 90% des occurrences de Plus de 1000 Connue CFTR mutations, non écran négatif ne garantit pas juin normale CFTR le génotype being Donné Que les Écrans COMMERCIALES Qui sont ACTUELLEMENT DISPONIBLES ne détectent Que les 70, plus répandues CFTR des mutations. Diagnostiquer Qui demeurent obscures après le test de la sueur et de génotypage PEUVENT Être Confirmés essai non par Qui mesure Directement la fonction CFTR, tells Que les essais de différence de potentiel nasal (juin méthode de mesure en temps réel de transépithélial potentiel électrique résultant du Transport d’ions à Travers Les Canaux, y compris CFTR [154]).

Dévoiler la fonction de CFTR

Le déchiffrement de la fonction biologique de la protéine CFTR un COMMENCER en 1953 with the observation (77) Que la sueur des patients atteints de mucoviscidose contains des levels d’électrolytes anormalement éléves. This observation a conduit à des manifestations several nominale de FINALEMENT CHERCHEURS Que les patients des FC have des anomalies in the chlorure de conductance Dans et hors des cellules (243. 279). Normalement, les sécrétions isotoniques se déplacent de l’acinus de la glande de la sueur à la surface de la peau, des cellules epitheliales tapissant les Canaux agissent versez réabsorbeur de NaCl, Ce Qui entraine la sueur hypotonique. Cependant, les Canaux sudoripares des patients atteints de mucoviscidose Imperméables à Cl are &# X02212;. AINSI, le NaCl Reste Dans les sécrétions, et la sueur is salée (Fig. &# X200B; (Fig. 1). 1 ). par Sato et Sato Des études (267) a Montré Que, contrairement aux glandes normales, les glandes sudoripares FC ne parviennent pas à sécréter de fluide en response à &# X003b2; Agonistes adrénergiques Qui stimulent l’AMP cyclique (AMPc) la production, encore CF étoupes produites des Quantités normales de AMPc. AINSI, le Cl &# X02212; défaut de conduction is Située en aval de l’adénylcyclase, au niveau du canal de chlorure ous d’ONU régulateur. Des études Utilisant la technique de patch-clamp, Ce Qui Përmet des observations de l’activité du canal ionique unique, un suggested that the défaut Réside in the régulation d’ONU chloride de canal, le canal Appelé sécrétoire, Qui was Etudie several nominale Chercheurs Utilisant juin Variété de tissus épithéliaux. De Ce canal Possédé les proprietes Suivantes: vers de rectification l’extérieur (Ce Qui implique juin la préférence Pour le transport de Cl &# X02212; ions Dans Plutôt Que hors de la cellule), la conductance moyenne, et à l’activation par de l’AMPc et de la protéine kinase A (PKA) et, conditions de sous CERTAINES, la protéine kinase C (PKC). redresseurs Extérieurement Canaux chloride (CRCO) PEUVENT Être trouvés Dans les cellules epitheliales de patients atteints de mucoviscidose, but Ceux-ci ne parviennent pas à Répondre à PKA et PKC. This observation a conduit la spéculation historique Que Si le produit du gène CF ne codait CRCO, Il était peut-etre non régulateur du CRCO (132 175. 272).

Schéma d’sudoripare juin glande, par les ions chlorure de chemins montrant (flèches) pendant la sécrétion. Dans les Deux glandes sudoripares normales et CF in the derme, le chlorure is présent Dans Les sécrétions, à juin concentration de 105 mEq, Égale à Celle in the sérique (&# X0201c; isotonique&# X0201d;). .

le &# X0201c; canal sécrétoire&# X0201d; DÉSIGNATION a eté basée Sur la Réalisation Dans Les Années 1970 Que Cl &# X02212; Canaux jouent rôle central des Nations Unies Dans la sécrétion de fluide par les tissus épithéliaux (99). La capacity des épithéliums sécrétoires versez le fluide Libérer l’énergie sur reposant fournie par l’ubiquité, au niveau basolatéral Situé Na &# X0002b; / K &# X0002b; ATPase, Qui maintient juin Faible concentration intracellulaire de Na &# X0002b; (Figue. &# X200B; (Fig.2). 2). This Na Faible &# X0002b; concentration, Couple avec le potentiel transmembranaire négative (l’intérieur de la cellule is chargée négativement par rapport à l’extérieur), la diffusion passive de la entraine Na &# X0002b; Dans la cellule, AINSI Que l’accumulation intracellulaire énergétiquement défavorable Cl &# X02212;. À travers l’ONU Na basolatéral Situé &# X0002b; / K &# X0002b; / 2Cl &# X02212; cotransporteur. When la cellule is stimulée à sécréter, Cl &# X02212; Canaux ouverts, permettant Cl &# X02212; versez lâcheur le bas de gradient électrochimique de fils. N / a &# X0002b; ions Cl le suivent &# X02212; les ions à Travers Une voie paracellulaire et de l’costume eau le sel en raison du gradient osmotique résultant. L’étape de limitation de vitesse for the sécrétion de fluide is le flux de Cl &# X02212; A travers les Canaux chloride apical réglementés, Présumés Être des Canaux sécrétoires OBSERVE ous CRCO. Toutefois, when le gène de la mucoviscidose was CLONE (146. 258. 260) et le produit du gène CFTR, was Etudie, il became clair Que la protéine CFTR Était pas le canal CRCO Attendu. Au lieu de l’ACDE, la protéine CFTR joue le rôle de l’AMPc Cl raisonnable &# X02212; sans canal de conductance Faible PREFERENCE verser la direction de Cl &# X02212; transport (16. 17. 144). Controverse ensuite entouré le travail d’origine identifiant le règlement de CRCO défectueux Dans les cellules des FC. Cependant, de type de sauvage CFTR introduit Dans Une cellule CF corrigé la régulation de la protéine kinase de ORCCs défectueuse (84). En outré, bien Que ORCCs were trouvés Dans les cellules de CFTR &# X02212; /&# X02212; la souris (103), bureaux Canaux à l’are insensibles par activation la PKA OÜ PKC. AINSI, la validité des études de CRCO Initiales was etablie, Comme ACDE was la désignation astucieuse du produit du gène CF en Tant que régulateur de la conductance, en raison de sa capacity à reguler d’Autres Canaux, y compris le CRCO classique .

Chlorure la sécrétion Dans Une cellule épithéliale sécrétoire pulmonaire. La capacity des épithéliums sécrétoires à sécréter du fluide repos sur l’énergie fournie par l’ubiquité, au niveau basolatéral Situé Na &# X0002b; / K &# X0002b; ATPase (Étape 1), Qui maintient non Faible intracellulaire .

fonction biologique de la protéine CFTR après la découverte du gène

La liste des Protéines with CFTR Lesquelles interagit DANS SON rôle en Tant que régulateur de la conductance continuer de CROITRE et includes des Canaux, des transporteurs et des Protéines Liées au cytosquelette des échafaudages apicale cellules epitheliales (tableau &# X200B; (Tableau 1). 1 ). CES PROTEINES are Prêts à Participer aux fonctions sécrétoires Qui were initialement attribuées à CRCO Mais sont maintenant connus Pour Etre orchestrée par CFTR. Les enquetes interactions des bureaux de-sur Ont mis en lumière des observations énigmatiques Dont l’augmentation de Na &# X0002b; absorption Noté Dans les Voies aériennes des FC (28), une anomalie Qui a Poussé non essai clinique de amiloride en aérosol, Qui l’absorption inhibé Du sodium, versez le Traitement de la mucoviscidose (152). Le clonage du épithéliale sensibles à l’amiloride Na &# X0002b; canal (ENaC) (47) a permis la démonstration directe de la modulation négative du courant ENaC par CFTR normale (116. 135. 311) A travers la liaison de la file d’attente C-terminale de ENaC à des Domaines cytoplasmiques intracellulaires de CFTR (NBD1 et le domaine R) (166). De same, CFTR Confere juin sulfonylurée sur le sensibilité K vers de REDRESSEMENT l’intérieur &# X0002b; canal du rein, ROMK2, grace à l’interaction with LES DOMAINES NBD1 et R, AINSI Que Le premier domaine transmembranaire de la protéine CFTR (46).

Molécules Qui interagissent with la protéine CFTR juin

Le CFTR et CRCO semblent Interagir Directement, et indirectement par l’intermédiaire CFTR par la libération facilitée d’ATP (Fig. &# X200B; (Figure 3). 3). L’interaction directe du CFTR et CRCO is SUGGÉRÉE par des études démontrant juin à incapacity activer CRCO when la PKA et de l’ATP sur each are Appliquées côté du canal en l’absence de la protéine CFTR (140). ATP et d’Autres nucléoside-triphosphates are connus verser Cl stimuler &# X02212; la sécrétion lorsqu’elle is appliquée sur la surface extracellulaire de culture épithélium respiratoire humain (169). En outré, l’ATP et UTP Révélés are Être équipotent in vivo Cl &# X02212; sécrétagogues (153. 312). En effet, les concentrations nanomolaires de l’ATP extracellulaire ous UTP CRCO stimulés DANS LES cellules normales et des FC Les epitheliales de Voies (284), en accord with the hypothèse Que l’ATP regulated CRCO par récepteur purinergique non. Cependant, la protéine CFTR modulé CRCO par l’AMPc et l’activation de la PKA was Montré verser concentration en juin de nécessiter intracellulaire de l’ATP physiologique (5 nM) (285), AINSI Que la libération extracellulaire de l’ATP (141 . 284). La centralité de CFTR in the autocrine / paracrine ATP Entre signalisation CFTR et CRCO et d’Autres Canaux d’anions epitheliales (313) conduit à l’hypothèse Conteste Que CFTR se conduit ATP. Chercheurs several have Fourni des Preuves verser étayer this hypothèse (254; E. H. Abraham, P. Okunieff, S. Scala, P. Vos, M. J. Oosterveld, A. Y. Chen, et B. Shrivastav, Lettre, Science 275: 1324-1326, 1997), TANDIS Que d’Autres Échoué à have de la personne à charge démontrer CFTR conductance ATP (117. 252). Des travaux, plus Récents have suggested Que CFTR régule non canal ATP closely qu’associé, but séparé (176. 314).

CFTR régule le Transport des ions apical par several Mécanismes. Le premier ministre de bureaux Mécanismes is the fonction de la protéine CFTR innée Comme un chlorure de canal (triangle 1). Deuxiemement, le domaine R des associés CFTR with et régule l’activité du canal potassique .

centre analogique de débats sur la capacity de la protéine CFTR à Moduler Directement ous Medier la sécrétion des ions bicarbonates (HCO3 &# X02212; ). transépithélial de HCO sécrétion3 &# X02212;. Comme la sécrétion de transépithélial de Cl &# X02212;. Probablement l’activité requiert d’coordonnée juin Variété de comprising Transporteurs (i) un canal d’anions apical, (ii) Cl &# X02212; / HCO3 &# X02212; Echangeur (iii) HCO3 &# X02212; l’absorption A travers la membrane basolatérale, (iv) HCO3 &# X02212; la production par l’anhydrase carbonique intracellulaire, et (v) le Transport paracellulaire (133). Dans l’intestin grêle, HCO3 &# X02212; la sécrétion Activée par l’AMPc, le GMPc ou ça 2&# X0002b; Nécessite la présence de la protéine CFTR (125. 126). En effet, les cellules de la muqueuse duodénale de patients atteints de mucoviscidose Presentent significativement majoré Faible sécrétion basale de HCO3 &# X02212; Que faire des cellules de patients exprimant de Type CFTR sauvage (240). Cependant, Semblable à l’ATP stimulation de Cl &# X02212; la sécrétion Dans les cellules des Voies respiratoires, la vésicule biliaire épithélium manquant CFTR fonctionnelle can be stimulée à sécréter HCO3 &# X02212; via l’activation d’UTP non récepteur purinergique Qui actif à tour de fils non Ca 2&# X0002b; personne à charge du canal (53). Résultats CFTR défectueux Dans défectueux HCO3 &# X02212; la sécrétion Dans les cellules epitheliales des Voies Aériennes, en plus de des cellules de la muqueuse gastro-intestinale (134. 302). Toutefois, la preuve de pénétration directe de HCO3 &# X02212; par CFTR Est équivoque. Des Etudes de patch-clamp nominale CERTAINS GROUPES Ont démontré Que HCO3 &# X02212; pénètre à Travers CFTR, bien Que Quatre à Sept Fois Moins bien Que ne Cl &# X02212; (177. 239). Néanmoins, HCO3 &# X02212; l’absorption Dans les FC et les cellules des Canaux sudoripares normales is comparable (23), de same Que la régulation de cytosolique de pH de CF et les cellules epitheliales nasales CFTR corrigées (133), may-être en raison de la prédominance de L’Autre HCO3 &# X02212; Voies conduction. Un rôle important versez HCO3 &# X02212; transports Dans la pathogenèse de la mucoviscidose was fournie par l’study récente de Choi et al. (51), Qui Ont CONSTATE Que CFTR mutations Qui ne supportent pas HCO3 &# X02212; le transports are associés au phénotype pancréatique insuffisante, plus sévère, Alors Que CFTR mutations Qui conduisent à only juin réduction HCO3 &# X02212; le transports are associés with the-Suffisante phénotype pancréatique.

Manifestations cliniques de mutations Dans CFTR

Des Défauts Dans l’épithélium Na &# X0002b;. Cl &# X02212;. et HCO3 &# X02212; le transport, le et des anomalies d’accompagnement Dans la sécrétion de liquide, sous-dant la Plupart des manifestations cliniques de la mucoviscidose (56. 68). La destruction du pancréas exocrine is attribuée à l’auto-digestion du tissu acineux suivant colmatage des Canaux par les sécrétions pancréatiques Qui sont épaissies en raison d’une diminution du juin débit de fluide par les cellules acineuses du pancréas. Environ 5 à 10% des patients atteints de fibrose kystique Presentent juin obstruction gastro-intestinale sous iléus méconial Connue, Qui est Liée à l’accumulation de matières fecales secondaire par rapport A la Production d’enzymes et de l’insuffisance pancréatique diminuée foetale la sécrétion de fluide intestinal. La diminution de la la conduite de Production d’enzymes à malabsorption juin, en Particulier des Graisses, et se manifeste par l’ONU retard de croissance, la characteristic DE LA PLUS Fréquente de CF chez les Nourrissons et les enfants. Les patients ainsi AGES have juin incidence croissante du diabète sucré, associé à la destruction du pancréas. Obstruction des Canaux hépatiques was SIGE l’hypothèse d’être l’étiologie de la maladie du foie chez les CF. Une sécrétion anormale de liquide may contribuer aux characteristics Respiratoires cardinales de la mucoviscidose, y compris le pansinusite ubiquitaire, par la diminution du volume de juin de liquide de surface des Voies respiratoires, Ce Qui Altère l’activité de l’escalier roulant mucociliaire. Les patients PEUVENT Presenter, en Particulier DANS LES mois d’été, with déshydratation hyponatrémie (déshydratation due à la perte de sodium, Telle Qu’elle est vécue par de Nombreux coureurs de marathon) ET alcalose métabolique (augmentation du pH sérique Accompagnant troubles électrolytiques , Comme l’expérience suivante vomissements severes) en raison des Pertes d’électrolyte Dans la sueur.

D’Autres characteristics de CF ne pas are Clairement Liées au rôle du CFTR en Tant que coordinateur de la sécrétion de fluide. Par exemple, le lien Entre les Défauts CFTR et absence congénitale bilatérale des Canaux déférents (ABCD), Ce Qui Rend la Plupart des hommes infertiles with CFTR défectueuse (55), is incertain. Le rôle Que CFTR joue Dans CERTAINS tissus Dans Lesquels il is FORTEMENT EXPRIME, Comme Le cœur et les reins, Qui Ont des phénotypes Visiblement chez les patients normales des FC (en dehors de l’aspect Un peu plus grande propension des patients atteints de mucoviscidose developpeur des Calculs Renaux) is also pas clair.

Aspects Génétiques et Fonctionnels des mutations Dans CFTR

Le caractère héréditaire de la mucoviscidose was démontrée par Andersen et Hodges (7), Qui en 1946, un juin de also analyser de Type généalogique des FC Dans 20 Familles touchées. CF was found à se Produire Avec Une frequency approchant 25% DANS LES FAMILLES touchées&# X02014; la Valeur Attendue verser autosomique récessive maladie juin Hérité D’une Façon mendélienne classique. L’observation (77) Que la sueur des patients atteints de mucoviscidose a juin teneur en électrolyte anormale Fourni non à l’indice additional étiologie de la mucoviscidose La teneur en électrolyte anormale n’à Été trouvée Être due à juin absence de la conductance du chloride normale in the conduit sudoripare (243). La cause de défaut of this in the chlorure de conductance et de mode fils de transmission was specified en 1989, when le CFTR gène was Identifié et CLONE (146. 258. 260). le CFTR GENE was sans clone Aucune Connaissance de their fonction, par criblage d’ARN Provenant totale de plongeurs tissus Avec des sondes d’ADNc et par &# X0201c; genetic inverse&# X0201d; techniques basées sur la localisation UNIQUEMENT chromosomique du gène. Le gène was Identifié à partir d’ONU ARNm Qui Était abondant Dans les tissus lésés chez les patients des FC (258). EXPÉRIENCES chromosomique de marche (260) Ont confirmé la localisation du CFTR sur le gène bras Long du chromosome 7, la région à le gène CF Laquelle Avait Été préalablement cartographié (155. 327. 330). L’identité de la CFTR tel gène Que le gène responsable du phénotype FC was étayée in that les patients atteints de mucoviscidose se Révélés are Avoir une perte homozygote de la fonction à locus this genetic (258). le CFTR produit du gène present juin homologie Avec Une grande famille de Transporteurs, y compris la protéine de résistance multidrogue, la p-glycoprotéine. Etant Donné Que la structure de pas de la N’a Révélé Clairement fonction du produit du gène CF, la protéine was Nommée kystique régulateur de conductance transmembranaire de fibrose (CFTR) verser refleter fils rôle d’canal Soit un, d’ONU régulateur de Chaînes , Ou bien, Comme ACDE is ACTUELLEMENT Connu Pour Etre le CAS, les deux (258). La fonction de canal de chlorure was confirmé, plus tard DANS LES études de transfection démontrant Que l’adoption du CFTR Dans des lignées gène Cellulaires une augmentation du juin entraine flux de chlorure (9).

La protéine CFTR (fig. &# X200B; (Fig.4) 4) is a membre de l’ATP de cassette (ABC) famille des transporteurs de liaison. Les Membres of this famille de se Protéines trouvent Dans des mammifères, des insectes, des levures et des bactéries, et including la pompe à juin multirésistance d’efflux (MDR1) (257), les Transporteurs associés au Traitement des antigène (TAP1 et PAT2 ) (307) et l’histidine perméase bactérienne (178. 206). Le motif Hautement Conserve, Qui Définit la famille ABC de Protéines includes non domaine Couvrant la membrane, Qui contient six peptides transmembranaires, suivi D’un domaine de liaison de nucléotides (NBD), Qui est responsable de la liaison de l’ATP et de l’hydrolyser Qui fournit l’énergie verser entraîneur La Louverture et La Fermeture du canal d’ions. Comme beaucoup de Membres de la famille ABC, CFTR se composer d’en juin répétition tandem of this motif.

Schéma de la structure de proposed de CFTR. Un membre de la famille ABC, CFTR se composer d’en juin répétition tandem du motif ABC. Ce motif includes non domaine Couvrant la membrane (composée de six tronçons transmembranaires d’Acides aminés) Suivi d’ONU .

Le domaine transmembranaire des Protéines de la famille ABC se composent généralement de six régions transmembranaires (bien Que Dans CERTAINS CAS, Les Cinq régions transmembranaires were prédite). Les Comparaisons de Séquences réalisées par Manavalan et al. (184) a démontré Que les Séquences d’Acides aminés des transmembranaires hydrophobes etendues ne are Que légérement conservées. Cependant, la longueur des boucles hydrophiles Qui Relient les régions transmembranaires is Hautement conservée, Ce Qui suggested that the topologie spatiale des Régions transmembranaires is cruciale versez la fonction du canal. En outré, la conservation du Malgré Faible des Acides aminés Sie comprennent les Domaines transmembranaires, des Acides aminés Spécifiques la DANS CES REGIONS PEUVENT Être IMPORTANTES for the functioning bon du CFTR. Par exemple, CFTR des mutations Qui causent des Résidus de proline se Produire Dans des régions transmembranaires were trouvées Dans CERTAINS CAS, à aboutir juin réduction du chlorure de conductance et Dans les Autres CAS, verser modificateur la sélectivité des ions Transportes (291). CÉS Données suggèrent Que des altérations de Résidus Dans les Régions transmembranaires (ou des altérations de la disposition spatiale des Régions transmembranaires) affectent le diamètre de pores de l’ion chlorure. Cela may se traduire par Une perte de la fonction du canal, when la taille des pores is réduite, ous in the Transport des ions chlorure, plus grande Que when le diamètre des pores AUGMENTE. Fait Intéressant, juin mutation de la proline une synthèse juin ne provoquent des Réduite de la protéine CFTR par rapport à Celle du type de sauvage (291). Compte Tenu de la grande Variété de phénotypes OBSERVE Dans CES Études Mutationnelles, les GÉNÉRALISATIONS concerning l’effet des mutations Dans les Domaines transmembranaires de CFTR are Difficiles à faire.

Le NBD de CFTR de l’are Responsables hydrolyser de liaison et de l’ATP et de provide l’énergie à l’activité Nécessaire du canal (8). Une study récente (104) Rapporté Que les Deux NBDs de la fonction CFTR de Manière à la coordonnée l’ouverture médiation séquentiellement et la fermeture du pore du canal ionique. AINSI, NBD le N-terminal (NBD-1) hydrolyser juin molécule d’ATP versez canal Ouvrir le, Puis le C-terminal NBD (NBD-2) hydrolyser juin seconde molécule d’ATP verser fermer le canal. Les NBDs de CFTR contiennent des motifs Qui sont Communs aux plis de liaison nucléotidiques de ABC- et des Nombreux Protéines de la famille non-ABC, but also des ILS contiennent des motifs Qui sont Limités à la famille ABC ous to a sous-ensemble de Protéines ABC. Les motifs de la famille ABC le plus de élargisse- Walker Un are conservées motif (à l’Extrémité amino-terminale de each NBD) et le motif Walker B (à l’Extrémité carboxy-terminale de each NBD), Qui fonctionnent en interaction de liaison et de coordonnées de l’ATP et Mg 2&# X0002b;. respectively. Un motif Walker a la séquence GxxGxGK (S / T), where x is a acide aminé quelconque. Des mutations Dans le motif Walker Un non fort effet négatif sur l’activité du canal de Ontario (245). Walker nations unies motif is also appelee la boucle de phosphate ous de boucle P, ETANT Donné Qué SES Acides aminés constitutifs D’établir des contacts directs Avec le &# X003b1; -, &# X003b2, – et &# X003b3; -phosphates de l’ATP. Le motif Walker B une séquence juin Moins strictes, CE qui-peut representer R (x) 8/6 &# X003c6;&# X003c6;&# X003c6;&# X003c6; D, where x is a acide aminé quelconque et &# X003c6; is a hydrophobe acide aminé. Outre les Deux motifs Walker Conserves de élargisse-, NBD des Protéines de la famille ABC contiennent non motif Qui est à uniques this famille&# X02014, le motif de signature C ous motif. Le motif C est comprennent des Entre Walker A et des motifs B, juste en amont du motif Walker B et a la LSGGQ séquence consensus. Le NBD de CFTR contains also non fourth motif Conserve Qui apparait Dans un sous-ensemble de Protéines de la famille ABC. Ce motif is la Région centrale, Qui is à mi-chemin Entre le Walker A et des motifs B. Alors Qué les mutations au sein du Walker A, B Walker, et de motifs de altèrent la signature habituellement la fonction des Protéines, l ‘ importance de la zone centrale is variables en fonction de la protéine de transport Particulier. La levure &# X003b1; -factor STE6 transporteur, par exemple, à la is tolérante mutation Dans sa région centrale (18), TANDIS Que d’Autres Protéines ABC (CFTR, par exemple) Sont Très Sensibles à dés mutations DANS CE motif. Par exemple, la mutation la plus de Courante, &# X00394; F508 CFTR. is a centre-région mutation.

Outre les Deux Domaines de Protéines déjà décrites (la membrane domaine Couvrant et NBD), CFTR contains non régulateur (ou R) domaine, Ce Qui module de l’activité de canal CFTR (49. 318). Seul petit non sous-ensemble de Protéines de la famille ABC contains non domaine de R. D’Autres exemples de Protéines ABC du contenant le domaine de R are Les Protéines de levure YCF1, Qui Confere juin résistance au cadmium à la levure (317), et le gène de résistance multidrogue MRP1 (145). Un modèle de fonction de domaine R a Proposé par ETE Ma et al. (180), Qui suggested Que when déphosphorylé, le domaine R interagit with the Extrémité N-terminale NBD (NBD-1), bloquant le site de AINSI de liaison à l’ATP sur le NBD. ATP incapable de se lier, l’ouverture du canal ne may pas se Produire. SELON le same modèle, when le domaine R DEVIENT phosphorylée, il dissocie du NBD Soit OÜ interagit with the NBD D’une Manière Différente, de Telle Sorte Que le site de liaison de l’ATP de NBD-1 est disponible. Une Autre preuve du rôle important du domaine de R Dans l’activité du canal was Obtenu par l’analyse des mutants ponctuels R-domaine, Qui a démontré Soit juin activité de canal Réduite ou La perte totale de l’activité (219) . Suppressions in the domaine R entrainent des Défauts de régulation (180). L’interaction physique du domaine R par NBD-1, AINSI Que de la dépendance à l’Egard de la phosphorylation of this interaction a recemment Été démontrée (205), supportant le modèle Ma et al. Cependant, le mechanism réel par l’activité de Lequel canal ionique de la protéine CFTR is is sans Doute régulée en plus complexe. Par exemple, des Données Provenant d’Autres Groupes have Montré Que la phosphorylation du domaine R affecte l’activité du canal Différemment SELON le résidu sérine (s) du domaine R is phosphorylée (341. 345).

mutations du gène CFTR

De plus de 1000 mutations naturelles were identifiées in the CFTR Gène (voir le CFTR BASE DE DONNEES de mutation par la maintenue Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium à http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Les mutations identifiées à ce jour se produisent tout au long du CFTR Gènes et comprennent de types Nombreux mutations faux-de Sens, including, non-Sens, et du cadre de lecture, des mutations, des variantes De d’épissage, et en suppressions de cadres d’Acides aminés. Wilschanski et al. catégorise CFTR mutations, SELON le mechanism par l’Lequel de la protéine altération affecte la sécrétion de chloride (Tableau &# X200B; (Table2) 2) (343). Les phénotypes Generes nominale mutations CES en vont in the Sévérité; CERTAINS CFTR mutations Ont phénotype non tout à fait normale TANDIS Que d’Autres provoquent de tombes CF de impactant Nombreux Systèmes d’organes. Même si l’sur RESTREINT fils interest Que verser les mutations Qui causent la maladie de CF clinique, on est toujours a gauches AVEC grande mutants Nombre de postes D’allèles ONU Sie entraine UNE Grande Variété de conditions Cliniques.

Classification des mutations Du gène CFTR juin

Les premières tentatives versent caractériser CFTR mutations were entravées par l’absence d’ONU phénotype notables CFTR hétérozygotes INDIVIDUS Par la grande gamme de présentation clinique (lieu à l’Donnant identification des allèles mutants de la personne à charge définition clinique du FC) dominante et par l’extrême prépondérance d’en mutant allèle non, &# X00394; F508. Une avancée Important Dans l’identification de CFTR mutants allèles Était le raffinement de la génétique moléculaire des APPROCHES. Les premières tentatives de la répartition des Suivre allèles CF sur l’analyser appuyés de liaison du polymorphisme de longueur des fragments de restriction, d’erreur due entachée à la liaison lâche des haplotypes de Marqueurs Communs with the CFTR gène. L’Avènement des techniques Telles that the simples fibrine polymorphisme conformationnel a permis la projection d’Un grand Nombre d’Individus verser des allèles mutants. Ceci, combiné Avec Une study, plus rigoureuse de l’épidémiologie de la maladie, un permis l’identification de several Nouveaux CFTR allèles, CERTAINES Avec des manifestations CLINIQUES subtiles.

En plus de des mutations résultant de Changements Dans les Acides aminés comprising la protéine CFTR, d’Autres mutations Qui affectent la production de la transcription, Comme Le soi-disant allèle 5T, sur les PEUVENT influer levels de CFTR. Dans l’allèle 5T il exists variation de juin de la longueur du tractus polypyrimidine dans le site accepteur d’épissage à l’Extrémité 3&# X02032; fin de l’intron 8. Bien Que Le Site accepteur d’épissage de this à la normale Endroit un thymidines neuf en tandem, le raccourcissement du tractus polypyrimidine première à sept, PUI à Cinq thymidines, se translated by a épissage du inefficace CFTR transcription. Bien Que this mutation was characterized en Tant que facteur causal de la ACBCD (58), l’allèle 5T was démontré, plus recemment de se manifester Comme being la cause de d’ONU dysfonctionnement pulmonaire légère Mais cliniquement détectable (55). En outré, this mutation may provoquer juin insuffisance pancréatique, bien Que Celle-ci apparait Comme séquelle rare (146). Le phénotype doux et très variables à l’allèle Associée 5T Compliqué sa caractérisation. Dans Une study Menée en 1997, Karem et al. un Rapporté Que d’UNE Cohorte D’environne 150 Sujets, Ceux qui FC typique ous une atypique juin incidence eu d’environ Trois fois, plus Élève de l’allèle 5T Que ne les individus sans CF (147). Les Sujets of this study Qui a porté l’allèle 5T Presente AVEC UN grandes Éventail de Symptômes, y compris l’asthme, la bronchite, la bronchiectasie, iléus méconial, et l’insuffisance pancréatique. Même les levels de porteurs de l’allèle 5T de chlorure de sueur présentaient juin grande gamme de normale à élévée, l’utilisation de l’confondant levels de chlorure de sueur est comme la characteristic pathognomonique de CF. L’allèle 5T resulte Probablement DANS UN Plus phénotype tombe Que lorsqu’il is présent Dans un état hétérozygote composé with a mutant Autre allèle (T. Bienvenu, J. Lepercq, JP Allard, D. Hubert, C. Francoval, C. Beldjord et JC Kaplan, Lettre, Ann. Genêt. 41: 63-64, 1998).

le &# X00394; F508 CFTR la mutation is de loin l’allèle mutant le plus de courant, Ce Qui Représente environ 70% de Tous les mutants CFTR allèles. This is a mutation délétion de CTT, Qui contient le third nucleotide du codon ATC isoleucine en position de 507 et les Deux premiers nucléotides du codon TTT TTT verser la phénylalanine en position 508 à l’intérieur de la première NBD. L’ATC codon de Type sauvage DEVIENT ATT, Qui a also des codes verser isoleucine, et la séquence Codant normale d’ONU codon GGT verser la glycine à la position de 509 Reste intacte. expériences de localisation cellulaire et CFTR expériences de glycosylation have Montré req, Dans de Nombreuses lignées Cellulaires de la &# X00394; F508 CFTR mutant ne pas le trafic sur le réseau de Golgi (335), juin exigence verser l’expression membranaire. De plus recemment, il was démontré that the &# X00394, la protéine CFTR F508 is le plus gentiment retenue in the réticulum endoplasmique, Mais Lentement juin fuite vers le compartiment intermédiaire endoplasmique, Golgi (107). This de la traitee &# X00394; CFTR F508 protéine is FINALEMENT dégradé intracellulaire. Ward et al. une ubiquitine Montré de file&# X00394, conjugués F508 CFTR Dans les cellules accumulent when proteosomes are inhibées (333), Ce Qui suggested that the du dégradation &# X00394; F508 mutantes CFTR Protéines produit at least à Travers Partiellement non intermédiaire ubiquinated. En accordent aux bureaux de l’AVEC RESULTATS is observation Que &# X00394; F508 CFTR se Retrouvé Dans des Quantités Extrêmement Faibles Dans la membrane plasmique apicale des cellules en culture (335). Le niveau d’expression Faible membranaire de CFTR Dans &# X00394; cellules F508-homozygote Résultats Dans conductance ion chlorure Faible OÜ unmeasurable (338). This conductance ionique is Réduite Probablement responsable, at least en partie, verser la composition anormale des sécrétions epitheliales chez les patients des FC. Le treatment des Défauts Semblables à Celles décrites versez &# X00394; F508 CFTR were notes in the mutant CFTR allèles du contenant des mutations faux-sens in the third boucle cytoplasmique (in the second transmembranaire de domaine). mutants faux-CÉS migrer sens, plus RAPIDEMENT that the Type sauvage CFTR Dans des gels de polyacrylamide, la sensibilité à démontrent l’enzyme endoglycosidase H (transformation suggérant la incomplète des glucides se trouve à N), et have juin activité de canal de chlorure des suggérant altérations de their &# X0201c; Probabilité d’ouverture&# X0201d; (287).

Contrer CES observations is Celle de Kalin et al. (142), Qui un panneau non used d’anticorps monoclonaux et polyclonaux à la protéine CFTR verser l’expression de localiser la &# X00394; F508 CFTR protéine Dans les tissus de patients atteints de mucoviscidose. ILs have found variation de juin Spécifique au tissu de l’expression membranaire de &# X00394; F508 CFTR Allant de zéro à des levels correspondant à Ceux de type de sauvage CFTR. NOTAMMENT, ILS Ont Rapporté Que les levels d’expression de la &# X00394; F508 CFTR protéine Égale à Celle du type de sauvage expression de CFTR Dans des coupes de tissus des Voies Respiratoires et intestinales, les Deux tissus chez les Principalement affectées patients des FC. AINSI, la membrane de l’expression &# X00394; F508 CFTR can be normal, involving la fonction de la protéine aberrante est comme la characteristic cardinale à la maladie Menant. Smith et al. (303) a Montré Qu’il N’y Avait pas d’activité chlorure de conductance Dans les tissus des Voies respiratoires de &# X00394; patients F508 des FC, Conformement to a perte de la Fonction CFTR Chez CES patients. D’Autre Part, Engelhardt et al. (87) Que les Ont Rapporté glandes sous-muqueuses are the site Dans Les Voies respiratoires where CFTR is Exprime en preuve, et ne pouvaient pas ILS Détecter Toute protéine CFTR chez les patients atteints de la &# X00394; F508 CFTR allèle. À CE stade, Le Débat quant à savoir si le Problème majeur with the &# X00394; CFTR protéine F508 is Dans l’expression fils ous la fonction is pas Résolu.

Fait Intéressant, l’expression recombinante de &# X00394; F508 CFTR Dans des cellules d’insectes ous des ovocytes de grenouille gave lieu à des levels de protéine de CFTR mutante Dans la membrane plasmique Similaire aux levels de Type sauvage (71). This observation a conduit Denning et al. de Implement that the &# X00394; F508 mutation Codant verser protéine juin sensibles à la température (de Xenopus et ovocytes des cellules Sf9 d’insecte en routine Sont cultivées à la température Ambiante). ILs have also Identifié non Deuxième défaut &# X00394; F508 CFTR: &# X00394; CELLULES F508-homozygote cultivées intensivement à des Températures réduites ne pas recuperer non niveau de conductance ionique en rapport with the augmentation OBSERVEE de la protéine CFTR normalement traitées (71). AINSI, DANS CES études, Le &# X00394; F508 CFTR présentait non défaut de la conductance des ions chlorure. Bien Que de Type sauvage protéine CFTR a juin Probabilité de 0,34 d’être Dans l’état ouvert, &# X00394; CFTR F508 une protéine juin Probabilité d’ouverture de 0,13 only. Par Conséquent, la &# X00394; mutation F508 CFTR affecte par at least Deux Mécanismes concepts distincts, Ce Qui les Réduit rate of protéine verser la membrane plasmique Atteindre et en diminuant l’activité de canal ionique de la protéine CFTR Qui n’atteint la surface cellulaire.

Epidémiologie des FC et CFTR Mutations et Avantages possibles verser hétérozygotes

le &# X00394; F508 allèle CFTR Est Extrêmement Fréquente Dans CERTAINES populations; il is Estimé à porter à juin frequency de 2 à 5% chez les Caucasiens d’origine européenne. Bien that the &# X00394; comptes F508 verser allèle 70% de mutant CFTR allèles, il exists variation de juin régionale considérable, also bas Que 27% des allèles CF en Turquie (131) à près de 87% des allèles CF au Danemark (283). Les Donnees obtenues Dans Une Etude Epidémiologique multicentrique des FC montrent Que de 1998, environ 50% des patients atteints de Mucoviscidose GÉNOTYPES ETAIENT homozygotes Pour la &# X00394; F508 mutation TANDIS Qu’un 25% Autre ÉTAIENT hétérozygotes composites Dans le Lesquels CFTR la suppression allèle contenait F508 (50). La fibrose kystique se produit chez les mâles et les femelles a Avec des Fréquences Ë PEU égales de Prés, bien Que chez les hommes cliniquement have légérement Meilleure santé Que chez les femmes (70). Bien Que la Prévalence de la mutation CF was SIGE l’hypothèse due à la dérive génétique (347) et was Un peu plus tard théoriser d’résulter Un évènement génétique unique, (88), sur sait à présent Que, en plus de un L’événement génétique Qui a produit le mutant dominant CFTR allèle, &# X00394; F508, plus de 1.000 allèles mutants other are apparus Comme des Evenements Indépendants (351). La Frequence Elevée de la &# X00394; F508 allèle CFTR Dans des populations Spécifiques suggested that the pressure sélective was opérationnelle, may-être en raison de l’avantage hétérozygote. Des études Vasant à découvrir non tel avantage have porté sur l’examen Principalement des fonctions physiologiques Qui sont généralement déficients en CF clinique: la fonction pulmonaire, l’absorption intestinale et la fonction de reproduction. Les resultats obtenus à partir de bureaux études en Ontario Jusqu’a présent Échoué à découvrir juin interprétation coherente la favorisant théorie de l’avantage hétérozygote. L’examen de la fonction pulmonaire chez les CFTR prend en charge de types sauvage et &# X00394; F508 CFTR hétérozygotes a, Dans Une study, a suggested bureaux de Qué DERNIERS are protégés contre l’asthme (276). Cependant, le CES Résultats were réfutées par d’Autres (195).

Les premières suggestions de l’augmentation de la fertilité secondaire à la diminution juin de la perte foetale, de Qu’une grande proportion, plus AINSI de Naissances chez les hétérozygotes masculins des FC, ne pas are Confirmees when les Résultats were ANALYSES après Déterminant la véritable filiation des descendants atteints used verser identifiant les porteurs obligatoires (139). D’Autres Ont Rapporté Aucune fécondité AUGMENTE en globalement &# X00394; F508 CFTR hétérozygotes Mais have CONSTATE that the tabagisme Était non modificateur potentiel, Avec Les parents, les hétérozygotes non-FUMEURS augmentation montrant de la Taille de la Famille Et Les FUMEURS les parents hétérozygotes Ayant juin taille de la famille a diminué (63).

Une Autre hypothèse importantes Si les mutations postule Qué Qui réduisent la protection production ous l’activité CFTR confèrent de juin contre juin infection potentiellement mortelle, y compris des suggestions Que les Individus hétérozygotes verser CFTR mutations les resistantes are à la grippe (293), la tuberculose (143), du choléra (102), et la fièvre typhoïde (233). Les propositions de la résistance de la grippe et la tuberculose ÉTAIENT des Hypothèses spéculatifs manquent de Données Experimentales. Bien Que Gabriel et al. (102) have found la preuve de la sécrétion de fluide a diminué Dans la lumière intestinale des souris transgéniques hétérozygotes CF provoqués Avec la toxine cholérique, Cuthbert et al. pas (60) de N’a pu confirmateur this constatation. Le choléra peu probable is d’Avoir Été le facteur sélectif, PUISQUE Vibrio cholerae NE pas Entrer dans l’Europe, le site de de concentration de mutant CFTR allèles, Jusqu’en 1832 au cours de la Deuxième pandémie. Il was Proposé Que, versez la &# X00394; F508 verser allèle fils Atteindre niveau actuel de l’évènement, plus de deux niveaux des Européens en âge de procréer aurait Dû mourir du choléra Entre 1832 et 1900, when les Mesures de santé publique en Ontario Acheté la maladie sous Contrôle (20). De toute preuve, this catastrophe n’à pas eu lieu. Cependant, d’Autres toxines diarrhéiques Telles Que Escherichia coli Toxine labile, aurait pu Être facteur non Dans avantage non hétérozygote verser FC repos sur la résistance aux maladies diarrhéiques.

La recherche d’EVALUER le rôle potentiel de la fièvre typhoïde Que la sélection d’avantage non hétérozygote CF was basée sur la découverte Que la protéine CFTR de SERT récepteur verser gastro-intériorisation des cellules epitheliales et muqueux translocation Salmonella enterica sérotype Typhi. DEPUIS la fièvre typhoïde est la vie en danger ET affecte généralement les Personnes Agées de 3 à 19 ans (136), la résistance à this maladie Serait Probablement non conférer avantage reproductif. Pier et al. (233) Ont démontré Que l ‘efficacité with sérovar Typhi Laquelle envahit l’épithélium intestinal is Directement Liée à la quantity de la protéine CFTR is available sur la surface de l’épithélium. AINSI, le niveau de l’invasion bactérienne Dans &# X00394; F508-hétérozygote épithélium is de 80% Inférieur au niveau de l’invasion OBSERVEE with de Type sauvage épithélium, en raison du Probablement Faible niveau de CFTR Exprime sur &# X00394; épithéliums F508-hétérozygote (233). Dans l’effort non versez appliquer this modèle à l’échelle de la population, Nous Avons EXAMINER la corrélation Entre l’incidence de l’infection sérovar Typhi Dans several paie européens (46) et la Prévalence de la &# X00394; F508 CFTR allèle Dans la même Situation géographique juin OU Deux générations, plus tard (voir référence 326 et les références Qui y Sont). L’hypothèse de conduire this Que les Était comparaison des foyers d’infection sérovar Typhi PEUVENT Servir juin pressure sélective favorisant le Maintien de la &# X00394; F508 CFTR allèle. Les resultats of this comparaison are presentes sur la Fig. &# X200B; Fig.5 5 et suggèrent Qu’il exists juin corrélation may positif, en effet, Exister. A noter that the &# x00394, les Données de génotype F508 UTILISE Dans this corrélation indiquent le pourcentage, de mutants CFTR allèles Qui sont &# X00394; F508 et Que les Données génotypiques representent les Fréquences des allèles environ 23 ans après l’incidence déclarée de l’infection sérovar Typhi. Il Faut souligner Que this comparaison reflète la pression sélective Exercée par Un seul facteur (infection de Typhi sérotype) de temps tours de l’ONU Sur de (3 ANS), Qui est très bref en Termes d’évolution. Toutefois, being Donné la relation potentielle Entre l’infection sérovar Typhi et l’apparition de la &# X00394; F508 CFTR allèle (233), les resultats of this comparaison are provocantes.

Corrélation Dans 11 paie européens de la Prévalence de la &# X00394; F508 CFTR allèle à l’incidence de S. enterica sérotype Typhi infection 23 ans, plus tot.

En plus de de la &# X00394; F508 délétion, Drogues illicites Autres mutations were caractérisées,, Qui affectent also CFTR in the voisinage de la phénylalanine 508, suggérant Que this Région du CFTR GENE is a point chaud mutationnel. Des exemples de mutations CES are &# X00394; I506, &# X00394; I507, I506V et F508C. Alors Que des suppressions Dans this région de la protéine (à savoir, des suppressions à l’acide aminé 506, 507, 508 UO) se traduisent par sévère non de phénotype de maladie Extrêmement (204. 335), des mutations faux-sens, tells Que I506V et F508C, bénignes de are (157). Céci is cohérent with the idée that the phénotype sévère résultant d’Une délétion de la phénylalanine 508 is the Résultat D’une perturbation Dans l’intervalle d’Acides aminés de la protéine, à Probablement conduisant est un mauvais repliement de la protéine et de la traite et de la maturation incorrecte. L’identification de mutations Autres CES près de phénylalanine 508 was entravée de factors par les deux. Le premier ministre le phénotype Était légère Associée à des mutations faux-sens tells Que I506V. Deuxiemement, Les Méthodes Analytiques Telles Que la LONGUEUR des fragments de restriction polymorphisme ne pas are en mesure de faire la distinction Entre les suppressions en cadre Telles Que &# X00394; I506 et beaucoup plus fréquente &# X00394; F508 allèle. Par Conséquent, La Présence de CES Autres suppressions en cadre pas de N’a eté réalisé Jusqu’a Ce que les techniques Génétiques Les plus sensibles were développés.

ASPECTS DE microbiologic MUCOVISCIDOSE LUNG INFECTION

Récupération et Diffusion des agents Pathogènes microbiens chez les patients atteints de Mucoviscidose

Dans le Système respiratoire sain, les Voies respiratoires supérieures Est colonisée par UNE grande Variété de micro-organismes comprising La FLore normaliens TANDIS Qué les Voies respiratoires inférieures is maintenu Dans un état stérile par les défenses innées Différentes de l’hôte. CÉS Défenses soi composent de Barrières Physiques ET endocytose / Barrières phagocytaires. L’échec de l’juin de bureaux défenses innées se translated by a sensibilité à l’infection pulmonaire. patients atteints de mucoviscidose Les jeunes, en Particulier avant le débuts de P. aeruginosa infection, généralement incapables d’are expectorer expectorations Provenant de sécrétions Dans their tractus respiratoire lower, et les cultures Fait oropharyngés (à savoir les sécrétions des Voies respiratoires supérieures) effectués are de verser habituellement detecter des agents Pathogènes. Cependant, de tells Échantillons are Designes Souvent COMME DES cultures D’expectorations et les agents Pathogènes détectés Sont dits Être isolé à partir du crachat. En Réalité, CES cultures détectent les organizations, y compris Celles Qui sont potentiellement Pathogènes Présents Dans la gorge Et pas nécessairement Dans Les Poumons.

Au Cours de la DERNIERE Decennie, PLUSIEURS Études Ont MONTRE Qu’Il Peut y Avoir des différences Importantes Liées choix à la détection des agents Pathogènes des FC Dans Les Voies respiratoires inférieures when l’sur comparer les resultats des cultures de gorge profonde with Ceux obtenus en fluid non BAL Utilisant, en Particulier Chez les Jeunes patients atteints de mucoviscidose. Ramsey et al. (250) have found, Dañs nonexpectorating patients atteints de mucoviscidose Dans l’état respiratoire optimale, Une valeur prédictive Elevée des cultures positives oropharyngés Pour la présence de P. aeruginosa et S. aureus Dans Les Voies respiratoires inférieures, Qui was specified par des cultures BAL, but juin Faible Valeur prédictive négative; 46% des jeunes, les patients nonexpectorating Avait P. aeruginosa Dans their liquide de BAL, juin culture Mais de la gorge négative. De same, 21% avaient Klebsiella spp. Dans their liquide BAL, Mais pas la culture oropharyngée. Ironie Du sort, le same groupe a ainsi Rapporté conclusions opposées Tard (41): Une valeur prédictive négative Elevée des cultures oropharyngés verser la présence d’Organismes Dans Les Voies respiratoires inférieures, en Particulier sc Deux cultures séquentielles were considérées (85% versent culture juin, 97% Pour les deux) et Une valeur prédictive positive majoré Faible (69% Pour l’un, 83% Pour les deux). De same, versez les patients des FC de Moins de 5 ans, Rosenfeld et al. (261) Ont Rapporté juin better (95%) la Valeur prédictive négative des cultures oropharyngés détectable manquant P. aeruginosa versez la présence de exclure cet organisme Dans Les Voies respiratoires inférieures, Mais non (44%) Faible Valeur prédictive positive verser Détecter sa présence Dans le liquide BAL. Armstrong et al. (11) Ont Obtenu non Résultat Similaire chez les Nourrissons des par non programme de dépistage néonatal des FC, with des Nations Unies Ayant Élevé de Taux de cultures (97%) de la Valeur prédictive négative verser les agents Pathogènes des FC (S. aureus. P. aeruginosa. et H. influenzae ), Mais la Valeur prédictive positive Faible (41%). AINSI, CERTAINES Donnees indiquent Qué les agents Pathogènes des FC PEUVENT être Les Presents Dans Les Voies respiratoires inférieures, Mais pas de Manière fiable par la culture détectée gorge de la, TANDIS Que d’Autres Données, La Plupart des patients âgés de 5 ans Moins de , les cultures suggèrent Qué de la Gorge positifs NE SONT Pas nécessairement représentatifs des agents Pathogènes Dans Les Poumons. Une mise en garde Important is Que des samples de fluide BAL are obtenus à partir de only Une Petite partie du poumon, Ce Qui laisse la possibility Que les agents Pathogènes PEUVENT Être Présents Dans CERTAINES zones du poumon non échantillonné par lavage. Par Conséquent, il Semble Que les Résultats Positifs de Ramsey et al. (247), Qui a MONTRE La DÉTECTION D’agents Pathogènes Dans la BAL à l’ONU Taux Élevé, may-être, plus convaincant Qué les resultats négatifs des Autres Groupes. Les techniques De de Telles Que l’hybridation fluorescente in situ (127) analyse des Echantillons cliniques de patients atteints de mucoviscidose en PEUVENT AMELIORER La Spécificité et La SENSIBILITE De La détection des agents Pathogènes des FC.

S. aureus, H. influenzae. et CF

La Plupart des Organismes Qui sont Isolés à partir des FC expectorations are des agents Pathogènes Qui Souvent bénignement colonisent les de Voies normales supérieures (par exemple non typable H. influenzae ) Ou le nez (par exemple S. aureus ) Ou sont des Organismes Environnementaux Communs Qui se comportent Comme des agents Pathogènes Dans des situations CERTAINES opportunistes (par exemple P. aeruginosa ). Les Données recueillies Dans Une study multicentrique de 1998 patients atteints de mucoviscidose Ontario Montré Que P. aeruginosa, S. aureus. et H. influenzae Pourrait Être mis en culture des expectorations ous des Voies respiratoires sécrétions de 61, 47, et 16% des patients atteints de mucoviscidose Testicules, respectively (61). Nations unies Probleme Majeur INHÉRENTES choix à la compréhension des aspects microbiens de l’infection pulmonaire CF is de savoir si la présence d’ONU organisme potentiellement pathogène Dans les expectorations ous supérieur (non lower) des sécrétions Voies respiratoires is indicative situation d’en juin pathologique. Les Problèmes mentionnés ci-dessus en Ce Qui Concerne les facts prédictives des cultures oropharyngés verser la présence de Pathogènes Dans l’des ours Voies respiratoires inférieures Directement sur this question. Les parents au Données potentiel pathogène de inclassables sérologiquement H. influenzae Sont inexistants de Pratiquement, but de la Nombreux cliniciens considèrent possibility de cet organisme colonisant le poumon Comme suffisamment importante versez justificateur la thérapie.

De plus problématique is the définition de la contribution des FC de maladie pulmonaire S. aureus. This is organisme généralement cultivé UNIQUEMENT à partir du nez de personnes en bonne santé, pas la gorge OÜ des Sécrétions Respiratoires, Mais il is being Souvent Considéré Comme parmi les premiers ministres Organismes Pathogènes Isolés à lorsqu’ils are CF Partir des Voies (6) , habituellement la culture par de la gorge. Il is clair Que la présence de S. aureus Dans le tractus respiratoire lower is représentatif D’une situation de pathologique, Mais le degré de pathologie à sa présence Associée Dans les Poumons n’à jamais Été évaluée de Manière adéquate chez les patients des FC. Ulrich et al. (328) Situé S. aureus Dans Les Poumons de Trois patients atteints de mucoviscidose et infectés, CE micro-organisme, Comme P. aeruginosa. was found in the Principalement mucus des Voies respiratoires obstruées. This constatation Indique la situation de Clairement d’en juin pathologique. Ce Qui est tout à fait clair is la proportion De patients atteints de mucoviscidose with S. aureus Dans their Voies respiratoires inférieures causant FRANCHE maladie juin. Une raison probable verser Laquelle ACDE n’à pas was specified de Manière adéquate Avait Été l’utilisation systématique d’Antibiotiques anti-staphylocoques Dans population this de patients, Ce Qui could be empécher la progression de S. aureus l’infection à Un état pathologique Hautement Qui Pourrait Être Facilement Identifié cliniquement.

Néanmoins, des tentatives were Faites verser EVALUER l ‘efficacité de l’utilisation systématique d’Antibiotiques ous intermittente antistaphylococciques chez les patients des FC. McCaffery et al. (191) a Identifié 13 essais Cliniques d’essais Antibiotiques antistaphylococciques chez les patients des FC. CÉS used 19 essais en Ontario Antibiotiques et juin Différents Variété de Résultats Cliniques et de laboratoire et impliqués à la foie Une administration intermittente et continue D’Antibiotiques. Bien Que la clairance de l’expectoration S. aureus was reached in the Plupart des études, Aucun Documente non sur la effet positif fonction pulmonaire OU AUTRE Résultat clinique. Au contraire, juin study récente de 3.219 patients atteints de mucoviscidose Dans le Registre européen des Fibrose kystique a démontré Que la Prophylaxie antistaphylococciques continu AUGMENTE la vitesse à les cultures Laquelle D’expectorations des patients Convertis à partir P. aeruginosa négatif P. aeruginosa positive (251). Les patients Qui were Suivis Dans CE &# X0223c; study de 3 ans were classés à la foie en fonction de their âge et SELON Qu’ils have received en continu (200 jours OÜ, plus par un), intermittent (UNIQUEMENT pendant les exacerbations aiguës), ous Aucune thérapie antistaphylococcique. Les resultats of this study have Montré Que P. aeruginosa acquisition Dans le groupe Recevant non treatment continu antistaphylococcique Était significativement, plus élévée Que chez Ceux Recevant le pas OÜ only non treatment intermittente. This différence Était ainsi le groupe Important Dans d’âge de 0 à 6 ans et n’à pas was significative in the &# X0003e; groupe d’âge de 12 ans. Fait important la surveillance de la fonction pulmonaire (volume expiratoire forcé en 1 s [FEV1], juin Mesure de la colonisation petite des Voies Aériennes) et l’indice de masse corporelle des patients Mêmes Montré Ontario Aucune différence significative Entre les trois Groupes de treatment aux Antibiotiques au cours of this same period, Ce Qui suggested Que les différences Dans personnes observées P. aeruginosa acquisition ne are pas simplement juin fonction de la Générale de Santé des patients (bien Ratjen et al. ne pas en méconnaît Complètement this possibility [251]). Ce rapport RENFORCE les travaux antérieurs Qui avaient Été publiés Que sous forme de curriculum vitae (H. R. Stutman, Abstrait, Pediatr. Pulmonol. Suppl. 13: 542, 1994). AINSI, Alors Qu’il ya un consensus non Entre les cliniciens Sur un effet Bénéfique du treatment de staphylocoques Associée à la clairance de l’organisme de l’expectoration, il N’y a pas de Données indiquant Que this treatment conduit à juin improvement de la fonction pulmonaire OÜ Un autre avantage clinique. En effet, several études have Montré Que la présence de S. aureus et l’absence de P. aeruginosa Prédit la survie à longue terme chez les patients des FC après l’âge de 18 ans (129. 130). En outré, la possibility d’accroitre P. aeruginosa la colonisation par la suite de la suppression de S. aureus l’infection ne pas Doit Être Négligée.

AINSI, la Plupart des Données involving rôle de l’ONU pathogène versez S. aureus in the development de la maladie pulmonaire CF Vient de découvertes historiques, la spéculation reasonable, et le fait Que la présence de S. aureus Dans les Voies respiratoires inférieures is being jugée Comme cliniquement Important et necessitant juin therapy antibiotique. Il was suggested (112) Que l’infection précoce &# X0201c; Nombres premiers&# X0201d; Les voies aériennes des FC verser les infections de la normale P. aeruginosa. Qu’il y ait en effet la progression de juin S. aureus une P. aeruginosa l’infection is remise en question par l’Étude de Burns et al. (41), Qui a des Preuves par found la culture et les essais sérologiques Pour un 97,5% P. aeruginosa le Taux d’infection chez les enfants des FC à l’âge de 3 ans. Certes, avant l’Avènement de la thérapie antibiotique, S. aureus was Considéré Comme l’Agent infectieux chez les patients en chef des FC, same si le ne sait pas la situation this si Était due to a défaut primaire in the system immunitaire inné des Poumons ous Était secondaire à l’ONU aspect Autre de la mucoviscidose, tells Que la malnutrition (339). Cependant, Comme un treatment antibiotique was used élargisse- verser Traiter S. aureus chez les patients des FC, des Données Récentes indiquant rôle de l’ONU principale verser S. aureus Dans la pathogenèse de la maladie pulmonaire CF font défaut. L’utilisation de la Fréquente therapy antistaphylococcique verser les patients des FC de la DANS Nombreuses régions du monde a Soulève des Questions quant à savoir si tel non treatment Amélioré la sensibilité prophylactique à l’infection par d’Autres agents tells Que H. influenzae et P. aeruginosa (15. 105), Comme suggested Dans l’essai clinique decrit ci-dessus. Fait Intéressant, la colonisation chronique des Voies Aériennes par FC P. aeruginosa is Dans les régions Réduite where la therapy antistaphylococcique is administré clito Sur une base SELON les needs, Plutôt Que prophylactique (111). AINSI, à l’heure actuelle, il est Couleur Clair Qué les conclusions soutenant pathogène de rôle de l’ONU verser S. aureus Maladies Dans CF pulmonaires proviennent des observations Cliniques, Principalement Le jugement Qué oropharyngée cultures positives versent S. aureus Pourrait also indiquer SA Présence Dans Les Voies respiratoires inférieures. Des Etudes Definitives montrant non effet positif du treatment S. aureus Isolés lorsqu’ils are Dans des cultures oropharyngés obtenues à partir d’Échantillons des patients Cliniques des FC font défaut.

Rôle de l’inflammation et P. aeruginosa Infection

Chronique P. aeruginosa infection des Voies respiratoires et la response inflammatoire Qui l’Accompagne les problémes are Clairement principaux Cliniques versent les patients des FC Aujourd’hui. Alors Que la chimiothérapie et la chimioprophylaxie antibiotique Ontario Réduit la morbidité et la mortalité précoce des patients atteints de mucoviscidose of this infection, la capacity de intrinsèque P. aeruginosa de develop juin résistance à de Antibiotiques Nombreux couramment UTILISE (36. 65. 156. 256) sous-tendent l’incapacité à Probablement éradiquer P. aeruginosa à partir du poumon du patient, FC et, FINALEMENT, this microbe Permet d’être très problématique versez CES patients (Tableau &# X200B; (Tableau 3). 3). Au cours de la Dernière Décennie, la contribution Importante de l’inflammation à la destruction des tissus et la perte de fonction was confirmée Dans de Nombreuses études (en référence 159 sujets examinés) et les thérapies anti-inflammatoires were Montré verser Produire juin improvement clinique chez les patients infectés (85. 160), but with des Effets secondaires inquiétants concerning le treatment à longue terme. Several études have suggested Que l’inflammation et l’infection bactérienne may Commencer à l’ONU âge précoce, Avant que les Symptômes apparaissent prononcés. Par Conséquent, il y a interest considérable Dans la détermination de la contribution de l’infection non précoce et de l’inflammation à la progression de la maladie du poumon CF.

Les Taux de sensibilité aux antimicrobiens des P. aeruginosa isolé à partir d’Unités de soins intensifs en 1990 à 1.993 juin

Les premiers ministres aspects de l’inflammation.

PLUSIEURS GROUPES Montré have juin inflammation des Voies respiratoires chez les Nourrissons atteints de mucoviscidose, but the study récente de Burns et al. (41) donne à la majeure Penser Que partie of this is the inflammation Résultat d’Préalable ous concurrente P. aeruginosa infection. Kirchner et al. (150) en Ontario Montré augmentation juin des Quantités d’ADN et de neutrophiles in the liquide BAL obtenues à partir des Nourrissons et des Jeunes enfants atteints de mucoviscidose par rapport aux Témoins non-FC. Birrer et al. Etudie 27 enfants atteints de mucoviscidose, ne pas 4 Qui ÉTAIENT AGES de Moins de 1 an, Qui avaient des cultures Tous positifs BAL verser les agents Pathogènes des FC TYPIQUES. En Dépit de la présence de Quantités normales des antiprotéases &# X003b1;1 -antitrypsine et Un inhibiteur de leukoprotease sécrétoire, 20 des 27 enfants, ne pas 2 des 4 Nourrissons élastase neutrophile avaient actif in the fluid BAL (24). AINSI, non Déséquilibre de la protéase-antiprotéase apparait Tôt Dans la vie des patients atteints de mucoviscidose, Ce Qui Pourrait contribuer à juin Atteinte des Poumons. Une study réalisée par Konstan et al. (161) de BAL fluide à partir de 18 patients atteints de mucoviscidose Avec Une maladie cliniquement bénigne à nouveau démontré élastase neutrophile Abondante actif, same en présence de levels Eleves de triple &# X003b1;1 -antitrypsine. De plus Frappant Sont Les conclusions de Khan et al. (148), Qui a etudie des samples de fluide BAL à partir de 16 enfants atteints de mucoviscidose with a means of âge Moins de 6 mois. Du Malgré le jeune ‘âge des patients et l’absence Chez les patients Sept de Bactéries Pathogènes détectables Dans Les cultures de fluide BAL (qui-peut manquer échantillonner la partie du poumon where les agents Pathogènes de Presents Sont), les Nourrissons avaient AUGMENTE Le Nombre de neutrophiles, AINSI Que des levels Eleves de l’élastase neutrophile, &# X003b1;1 -antiprotéase et la cytokine pro-inflammatoire interleukine-8 (IL-8). Fait Intéressant, Freedman et al. un recemment Rapporté Que l’infiltration de neutrophiles Dans Les Voies respiratoires Des souris CF Transgénique a eté considérablement reduite when Les Souris Ont RECU PAR Voie Orale De L’acide gras DHA (96), Qui Semble Être insuffisante Dans Les phospholipides knock-out CFTR -souris knock-out (97).

Le rapport de levels Eleves de Médiateurs inflammatoires Dans les Poumons des FC Dans Lequel agent Aucun pathogène Pourrait Être detecte un Conteste la vision traditionnelle Que Le poumon CF is initialement normale, but DEVIENT progressivement endommagé infection de juin nominale bactérienne acquise et de l’inflammation Qui en resulte. Les Chercheurs Ont COMMENCER explorateur la possibility Que l’augmentation des Médiateurs de l’inflammation Dans les Poumons chez des patients atteints de mucoviscidose dérive D’une propriété intrinsèque de l’épithélium lui-même, peut-Être une response aux premiers ministres inflammatoire exagérée agents Pathogènes tells Que S. aureus Qui sont effacés Ou sont indétectables par la culture. Bonfield et al. (26) isolées, les cellules epitheliales bronchiques chez des Sujets Témoins sains et des patients atteints de mucoviscidose et un Mesuré les Quantités de la cytokine anti-inflammatoire IL-10 sécrètent, AINSI Que Celles des cytokines pro-inflammatoires IL-8 et IL- 6. Les cellules Provenant de patients sécrétées Normaux IL-10, Mais pas d’IL-6 ou l’détectable IL-8, TANDIS Que les cellules Provenant de patients atteints de mucoviscidose ne sécrètent de l’IL-10, but also produit bien l ‘IL-6 et IL-8. DiMango et al. (76) Que Avait several Produits géniques de démontré précédemment P. aeruginosa stimulée par les cellules epitheliales Respiratoires à sécréter de l’IL-8 et req, Pour un stimulus gave, les cellules CF a produit Quatre Fois la quantity d’IL-8 à Celui produit par Une lignée cellulaire témoin Génétiquement complémenté. This response is Liée à de plus les grandes Quantités de matières Nucléaires (actif) NF-&# X003ba; B Dans les cellules epitheliales des FC par le rapport de Voies aux cellules Témoins isogéniques Qui avaient was Génétiquement complémentées with des copies de la normale épisomiques CFTR (75). Se il is vrai Que la maladie pulmonaire chez CF commencer avant tout un agent pathogène infecte les Effectivement des Voies les inférieures, l’importance de la détection précoce de la mucoviscidose par le dépistage néonatal is soulignée, PUISQUE la détection précoce Permet d’intervention précoce juin. essais de dépistage Actuels are BASES sur les levels Eleves de trypsinogène plasma trouvés Dans la Plupart des nouveau-nes atteints de mucoviscidose

Initiation et mise en place de P. aeruginosa infection.

L’omniprésence de P. aeruginosa (109. 115) Dans l’environnement sous-tendent la frequency Probablement Elevée de la récupération de la CE de patients atteints pathogène de mucoviscidose. Le rôle de P. aeruginosa Dans la maladie humaine is généralement opportuniste. Environ 6 à 20% des patients atteints de mucoviscidose présage P. aeruginosa DANS LES VOIES gastro-intestinales asymptomatiquement (306) et sans le montage d’Une response immunitaire significative à l’organisme. patients atteints de mucoviscidose PEUVENT real property P. aeruginosa Dans their Voies respiratoires, à tout instant, with la Plupart des études indiquent Que 70 à 80% des patients des FC infectees are their nominale Annees Adolescentes. Comme il is mentionné ci-dessus (41), P. aeruginosa L’infection soi produit PROBABLEMENT D’ABORD Dans Les 3 Premières Années de Vie. Après l’apparition de l’infection chronique, les patients éprouvent des exacerbations épisodiques necessitant juin chimiothérapie antibiotique. L’infection may résulter de contacts sociaux OÜ can be acquises à l’hôpital, Mais la diversity des P. aeruginosa clones Isolés à partir de patients atteints de mucoviscidose suggested that the Plupart des isolats Cliniques proviennent de l’environnement (41. 305).

La composition des sécrétions des anormale Voies respiratoires du poumon CF is Souvent cité Comme Le facteur hôte Qui prédisposer les patients des FC à la colonisation chronique par P. aeruginosa. CF sécrétions des Voies respiratoires PEUVENT contain des concentrations de chlorure anormales en raison de la CFTR défectueuse Cl &# X02212; la fonction du canal (48. 344). Alors Que la concentration de chlorure réelle in the poumon CF Reste l’objet d’intenses non Débat, IL a eté PROPOSER Que des modifications de la forcer ionique could be faire les fonctions de dérailleur several Mécanismes de défense de l’hôte. Un tel mechanism is the barrière phagocytaire Créée par les macrophages et les neutrophiles. Les resultats de Tager et al. (319) suggèrent Que les neutrophiles des patients atteints de mucoviscidose are défectueux in the destruction phagocytaire en présence de concentrations élevées de chlorure. En outré, le Taux de neutrophiles apoptose was Signale A être ainsi Elevée Dans les Voies Aériennes des FC Qué Dans Les Voies respiratoires normales. En plus de un their phagocytaires fonctions, les neutrophiles are ONU producer primaire de peptides antimicrobiens, Qui jouent rôle de l’ONU importante Dans la défense innée de l’hôte. Si anormal, la composition des sécrétions des Voies Aériennes des FC à l’PEUVENT nuire l’action de peptides antimicrobiens, PUISQUE la fonction de peptide antimicrobien is Souvent sensibles à la Force ionique (13. 110. 301). Bien study de plus de Qu’une récente de Brogden et al. (34) Ont MONTRE Que la QUANTITE de peptides antimicrobiens la DANS CF is Réduite par le rapport de Les voies aux levels trouvés la DANS normales, CES agents de Les voies Ont EXAMINER les peptides anioniques, TANDIS Que la sensibilité au sel primaire is trouvée Avec des peptides cationiques . D’Autres Travailleurs (190) Ont Conteste L’importance des peptides antimicrobiens Dans la défense innée du poumon, concluant Qu’il N’y a pas de différence Dans la concentration en sel when des Liquides de surface des Voies respiratoires normales et des FC are Compares. Travis et al. (324), Qui a initialement PROPOSER Qué les peptides antimicrobiens PEUVENT être Les inhibées Dans Les Poumons des patients atteints de mucoviscidose, en Ontario, plus recemment Rapporté Que Le lysozyme et La lactoferrine Sont des factors les antimicrobiens Voies respiratoires Les plus abondants. Bien Qu’ils aient CONSTATE Que des factors CERTAINS were inhibées force de juin nominale Elevée ionique, osmolytes non Ioniques ÉTAIENT sans effet et les conditions inhibitrices de force ionique Pourrait Être compensée par l’augmentation des levels juin des factors antimicrobiens. Un Problème majeur Avec l’évaluation de la contribution des peptides antimicrobiens à l’hypersusceptibility des patients atteints de mucoviscidose à l’infection pulmonaire Est La Complexité des peptides antimicrobiens Dans Le Poumon (325) and their multiples fonctions, y COMPRIS COMME chemoattractants. Fonctionnant Dans l’ensemble, la validité des observations Qui suggèrent non compromis Dans l’activité antimicrobienne des surfaces des Voies respiratoires chez les patients des FC n’à pas Été solidement appuyé.

Le plus important de des défenses innées des Voies Aériennes Est L’Action mucociliaire De L’épithélium des Voies respiratoires. Ce mechanism de jeu repos sur l’Action Concertée des Deux characteristics anatomiques: (i) la surface apicale ciliées de l’épithélium des Voies respiratoires et (ii) Une couche de mucus Qui tapissée les lumen des Voies respiratoires. Les CILS des Voies respiratoires d’un synchroniquement de battu, la création d’ONU courant constant Qui se deplace sans Cesse la couche de vers le haut de mucus vers le nasopharynx. La couche de mucus is biphasée, constituée d’Une couche supérieure visqueuse, Qui SERT à piéger les matières particulaires et les micro-organismes et Une couche Inférieure, plus fluide, Dans Lequel le battement des cils. Lorsqu’il Fonctionne normalement, this system of authorization Pièges corps foreign in the mucus et ensuite les porte au nasopharynx, where are ILS expectoration et avalées. Bien Que l’effet de CFTR mutation of this mechanism de dégagement ne pas Soit Entièrement comprennent, Drogues illicites Modèles POSSIBLES PEUVENT Être construits à partir d’observations to vary (Fig. &# X200B; (Fig.6A). 6A). Il is possible Que les characteristics de sécrétion anormale des cellules des Respiratoires Voies CF modifient la viscosité du fluide des Voies Aériennes, de la Sorte Que normalement séreux &# X0201c; periciliary&# X0201d; DEVIENT couche, plus épaisse, Ce Qui l’inhibé l’action de l’escalator. En effet, stimulus-EVOQUE la sécrétion de mucus par les Voies aériennes des FC is rapport par altérée à Celle D’un épithélium des Voies respiratoires normaliens (86. 259). Alternativement, la composition de mucus anormale des Voies Aériennes des FC Pourrait Être le Resultat de Défauts de clairance du mucus (342) Plutôt Que la production de mucus.

(A) Comparaison De La Clairance mucociliaire des Voies respiratoires normales et des Voies Aériennes des FC. L’épithélium respiratoire normale is recouverte D’une couche de mucus biphasée constituée d’Une couche supérieure visqueuse et Inférieure (periciliary) Une couche, plus fluide. Concertée des cellules battre epitheliales .

Un autre mechanism par Lequel CFTR mutations les PEUVENT inhiber la clairance mucociliaire is d’augmentateur l’adhérence des bactéries aux cellules epitheliales des Voies respiratoires (Fig. &# X200B; (Fig.6A). 6A). Les resultats de prince et ses Collaborateurs have Montré Que la rétention intracellulaire des Domaines CFTR R Dans Une lignée de CELLULAIRE MODIFIEE surexprimant CES Domaines conduit à dés modifications Dans le degré de sialylation de glycolipides des cellules epitheliales (37). Des Résultats similaires were when les rapportés cellules epitheliales nasales cultivées à partir de CF et les patients non-CF were Comparés (265). CÉS modifications soi traduisent nominale des Niveaux de membranes supérieures du ganglioside asialo-GM1. non récepteur de cellule épithéliale Qui was Rapporté verser Lierre P. aeruginosa par l’intermédiaire des pili bactériens (57. 69. 118. 265). Toutefois, non récent rapport Indique qu’aucune expression Accrue dé asialo-GM1 was détectée Dans les cellules surexprimant la partie R de domaine de CFTR si non asialo-GM1 -lectine Spécifique was used for the Detection (165). En outré, bureaux études were effectuees en Utilisant Principalement des Souches de laboratoire de P. aeruginosa et Non est pas des isolats Cliniques Provenant de patients. Schroeder et al. (278) a recemment Rapporté Que asialo-GM1 ne pas Constitué juin cible Important for the liaison des isolats cliniques de P. aeruginosa à des cellules eucaryotes. Fait Intéressant, la structure de cristalline du P. aeruginosa pili PAK souche was recemment rapportée (121), ET CES Chercheurs have found Qu’un modèle stériquement plausible sur la base de de la Répartition des surfaces enterrées et exposées quitte l’Extrémité C-terminale du pilus, à se lier Rapporté au GM- aisalo1 (172), à l’intérieur enterrée de la molécule et Fait mal positionnée for the liaison multivalente à l’asialo-GM1. En outré, la liaison à haute affinité des lectines, Comme pili, aux glucides Récepteurs, il Faudrait Qué les Sites de multiples de liaison à la Soient DISPONIBLES pointe de pili, Qui ne Pouvait pas Être vu with la structure de pili de dérivée. AINSI, la structure de cristalline du P. aeruginosa pili PAK NE correspondent pas un rôle non Dans la liaison à l’asialo-GM1 ous des Résidus similaires with the résidu de disaccharide approprié.

Bien Que several des théories ci-dessus des explications plausibles are verser les Lacunes Dans la défense innée du poumon CF et are Tous BASES sur des resultats reproductibles, bureaux MODELES ne parviennent pas à l’infection Pourquoi tentatives de viol DANS LES Poumons CF is généralement ÉTABLI par non tel sous-ensemble restreint de micro-organismes et Pourquoi P. aeruginosa prédomine. De Il va de soi Qué les defauts de la DANS CES Mécanismes Clairance Génériques Que la Clairance mucociliaire peptides OU antibactériens devraient conduire à une infection juin Fréquente nominale très grandes ONU de micro éventail-organismes. Néanmoins, only Relativement Peu d’organizations causent généralement la maladie Chez les patients atteints de mucoviscidose. Un concept nouveau de susceptibilité de l’hôte a recemment Emerge de la constatation Que la protéine CFTR, en plus de sa fonction REMPLIR Comme canal non D’ions chlorure et le régulateur d’Autres Canaux Ioniques, Désert also Comme un récepteur verser épithéliale intériorisation cellulaire de P. aeruginosa sur la surface des Voies respiratoires (234. 235). interaction de P. aeruginosa Avec la protéine CFTR was jugée Une étape cruciale Dans un Processus conduisant à l’intériorisation par l’épithélium bactérienne des Voies respiratoires. La prévention de l’interaction this par co-inoculation de vivre P. aeruginosa les bactéries et le ligand bactérien purifié, toutes ses oligosaccharidique de noyau extérieure du Dérivé lipopolysaccharide (LPS), un conduit à l’absorption bactérienne de l’épithélium Réduite des Voies Aériennes et à la charge juin bactérienne courent Dans Les Voies respiratoires de souris (235) . Nations unies peptide COMPOSE D’Acides aminés 108-117 de la protéine CFTR, mensonge à la being identifiée Comme partie de la molécule Qui se P. aeruginosa. get the same Résultat chez des souris with a coinoculated P. aeruginosa défi; à savoir, la prévention de l’absorption épithéliale conduit à une diminution de juin La Clairance bactérienne et Une augmentation des charges bactériennes Dans Les Poumons (234). Les souris transgéniques FC Dans Une Variété de Contextes Génétiques were recemment trouvés Avoir des intériorisation Réduit cellules pulmonaires de P. aeruginosa et l’augmentation bactérienne pese 4,5 h après l’inoculation intranasale juin OÜ intra-trachéale (277). Par Conséquent, DANS LE, du poumon sain normal, l’absorption cellulaire d’épithéliale P. aeruginosa par voie aérienne des cellules epitheliales PEUVENT Être non critique facteur Dans l’immunité innée de l’hôte de l’agent pathogène this. Donnees non publiées Actuelles donnent Ë Penser Qué bureaux Evenements de liaison et d’intériorisation initient des Voies Cellulaires Qui conduisent à l’apoptose, CE qui-peut constituer non mechanism d’élimination des bactéries chargees de cellules epitheliales de la surface des Voies respiratoires Telles qu ‘Elles PEUVENT Être avalés et expectoré. En variante, les corps apoptotiques de Dérivés CES Cellules epitheliales Chargée de Bactéries PEUVENT être Les phagocytées Par les cellules dendritiques (2 262 -264), Ce Qui conduit à la présentation d’antigènes bactériens aux cellules T (Fig. &# X200B; (Figure 6B 6B).

Un autre facteur was recemment Identifié par Park et al. (216), Qui a CONSTATE Que P. aeruginosa could be exploiteur l’épanchement des Voies Respiratoires de les protéoglycanes de sulfate cellulaire de surface héparane (HSPG) Connu sous le nom syndécane-1 verser à des Résister défenses innées de l’hôte. Mammifères ACTUELLEMENT are de Quatre de connus, with syndécane-1 being le plus de Abondant Dans Les Voies respiratoires. Les syndécanes SONT L’Une des sources Principales de sulfate d’héparane cellulaire de surface (SH). Le domaine extracellulaire de l’HSPG can be libéré de la surface cellulaire et libéré sous forme soluble juin Connu sous le nom ectodomaine, Qui contient du SH attaché à juin protéine de noyau. Auparavant, bureaux workers have Montré that the P. aeruginosa codé par l’élastase Lasa gène induit l’excrétion du syndécane-1 ectodomaine (217) à partir des surfaces Cellulaires. Étonnamment, souris 1-syndécane knock-out ÉTAIENT, plus resistantes Qué les controles de à de sauvage de type P. aeruginosa infection pulmonaire, but also DEVIENT raisonnable Que les souris de type de sauvage à l’infection Quand jeter syndécane-1 ectodomaines OÜ HS, Mais pas la protéine de base de de ectodomaine, were ajoutés à inoculum infectieux. CÉS Chercheurs Ont postulé Que la partie SH du hangar syndécane-1 ectodomaines pourraient brouilleur Avec Une Variété de Médiateurs Moléculaires des défenses innées en se liant à Eux et les inactivant, y COMPRIS des peptides antimicrobiens cationiques, L’élastase neutrophile, la cathepsine G, des chimiokines et des Protéines tensioactifs AD (217). Les proteines tensioactifs jouent non rôle Dans la pathogenèse de l’expérimentation P. aeruginosa infection pulmonaire juin (173) et HSPG chimiokines se LIENT à et modulent la liaison du récepteur de et les reponses Cellulaires (167). Etant Donné Que l’excrétion de syndécane-1 is Probablement ectodomaines Un évènement précoce Dans l’interaction de P. aeruginosa et l’épithélium respiratoire, augmentation et de l’exploitation et de CE Processus par P. aeruginosa Pourrait compromettre les Mécanismes immunitaires innées et contribuer à l’establishment de l’infection.

Emergence du phénotype mucoïde.

L’juin des characteristics Les plus frappantes et cliniquement de l’infection IMPORTANTES par P. aeruginosa is the tendance of this bactérie verser passer à l’ONU mucoïde phénotypique, la phase de INITIER Probablement chronique de l’infection de la maladie. Les resultats de phénotype mucoïde de la production bactérienne de d’ONU polysaccharide sous le nom Connu à la foie exopolysaccharide alginate et mucoïde (MEP) et joue rôle de l’ONU importante Dans l’évasion bactérienne de la response immunitaire de l’hôte. alginate surproduction P. aeruginosa isolé des Voies respiratoires des patients atteints de mucoviscidose was note d’Abord par Doggett et al. (79). Par la suite, Lam et al. (168) decrit, juin matrice fibreuse polyanionique entourant les cellules bactériennes Dans alvéolaires P. aeruginosa microcolonies pendant l’examen post-mortem des Poumons de patients atteints de mucoviscidose. La structure de l’alginate d’une salle de bains was Signale Comme being non copolymere statistique acétylé de l’acide mannuronique et l’acide guluronique (292), with the degré d’acétylation variant considérablement d’ONU échantillon d’alginate purifié à partir de Différents P. aeruginosa isolats (241).

Le phénotype mucoïde is Souvent instable, Avec un grand pourcentage, d’isolats Qui sont Versets à non mucoïde phénotype pendant la culture in vitro (241). This was Génétiquement instabilité mis en correspondance Avec les modifications in the sous le gène Connu nom Muca (27). La production de Protéines Muca l’activité du inhibé facteur sigma alternatif (Sigma E), Qui est Nécessaire versez le phénotype mucoïde. Des mutations DANS LE Muca gène conduisant à juin terminaison prématurée de la séquence codante se trouvent Dans des isolats mucoïdes. La mutation la plus de la Courante is Dénommée mucA22 allèle (280); isolats have juin fonction non mucoïde Muca gène.

La régulation génétique globale de la production de l’alginate was juin Préoccupation majeure de l’Enquête au cours des dernieres Années. Que le phénotype mucoïde is controlled locus non nominale génétique chromosomique was démontrée Première Fois au débuts des Années 1980 (101 212). Les premières tentatives de clonage du locus génétique (locus) Contrôle MEP / production alginate were Frustrés par l’instabilité inhérente du phénotype mucoïde. La création de la souche mutante mucoïde-lock 8830 un permis d’études de complémentation plasmide Dans les Bibliothèques Lequel obtenues à partir de la souche 8830 were Transformes en mutants mucoïdes déficient (64). Le Résultat de bureaux expériences was le clonage d’ONU Élément génétique essentiel minimal de 6,2 kb Qui contenait Tous les gènes Nécessaires à la MEP alginate / production.

L’expression des gènes Dans l’opéron biosynthétique alginate is controlled par régulation de la transcription. Le premier gène is ALGD. Code Sie Pour Une protéine d’ayant juin activité déshydrogénase de GDP-mannose. La transcription du locus de biosynthèse de l’alginate is sous le Contrôle d’complexe un, le mechanism de régulation multiniveau (fig. &# X200B; (Fig.7) 7) involving choix à la FOIS constitutives (163) ET inductible (72. Produits 346) de gènes. Comme précédemment INDIQUE, le bras inductible ALGD la Réglementation repose en grande partie sur le produit Sigma E par le codé ALGU Gène (74. 281). le ALGU gène, also Appelé ALGT. régule de Façon à la Fois sa propre transcription positive (74. 186), AINSI Que Celle des factors de transcription et ALGB ALGR (186. 346). Le Contrôle négatif de la fonction ALGU par le antisigma factors Muca et MucB a recemment was Proposé pour Être en raison de l’antagonisme de sigma E par MucB, localisée in the périplasme de la cellule, et Muca, localisées à la membrane interne par l ‘intermédiaire d’Un seul domaine transmembranaire with amino et les Domaines carboxy-TERMINAUX in the cytoplasme et le périplasme, respectively (189). La liaison des Protéines Muc au sigma E facteur de transcription Sequestre et empèche d’Probablement le locus de activer biosynthèse alginate (282). L’induction de la surproduction alginate may survenir après une exposition de non mucoïde P. aeruginosa cellules au peroxyde d’hydrogène, le générateur mucA22 allèle du Muca Gène (188). Les deux ALGB et ALGR are des Protéines phosphorylées (73. 182), Mais si bureaux Evenements de phosphorylation de Important Sont Pour la régulation transcriptionnelle de ALGD par ALGB et ALGR is pas claire. Ma et al. (181) Ont démontré Que l’activation de la transcription de ALGD par ALGB et ALGR is pas affectée par les Etats de la phosphorylation de la suite. Par Conséquent, la phosphorylation de ALGB et ALGR may jouer non rôle non encore definition in the transcriptionnelle régulation. Par exemple, Il Est bureaux de Qué possibles Evenements de phosphorylation de IMPORTANTES SONT verser les Réponses P. aeruginosa aux Signaux Environnementaux. Exactement rapide Quels aspects du milieu du poumon CF promouvoir le changement de phénotype non mucoïde RESTENT Claires de PEU. Fait Intéressant, MPE / blocs alginate de production l’interaction du LPS noyau externe ligand pseudomonal de la protéine CFTR, Une Autre authorization Qui est déjà inhibant chez les patients défectueux des FC.

Le facteur sigma alternatif ALGU (also Appelé ALGT) régule l’expression de Directement soi, de l’opéron biosynthétique alginate, et de several Autres gènes Régulateurs. La figure Illustre les Événements Menant à la régulation transcriptionnelle du ALGD gène .

Progression de l’infection chronique.

Bien Qu’il y ait juin évolution clinique très variée versez les patients des FC Une Fois le phénotype mucoïde de P. aeruginosa Emerge, this is Événement en corrélation with the apparition D’une dégradation significative de la fonction pulmonaire (70. 222). La petite minorité de patients atteints de mucoviscidose Qui n’acquiert pas mucoïde P. aeruginosa. y compris Ceux portant only mucoïde P. aeruginosa Souches, Ont significativement Meilleure fonction pulmonaire au fil du temps par rapport aux patients des FC infectés par le mucoïde P. aeruginosa (215). Comme la fonction pulmonaire diminue, il en va de l’isolement des Organismes tells Que S. aureus et non typable H. influenzae. indiquant Qu’ils ne jouent pas Probablement rôle de l’ONU importante à this Stade de la pathogenèse des maladies pulmonaires FC.

Alors Que MEP / alginate surproduction is a facteur clé Dans l’image pathogène, Drogues illicites Autres Changements Moléculaires à P. aeruginosa isolats de patients atteints de mucoviscidose were documentés. Curieusement, mucoïde P. aeruginosa Souches PRESQUE PRODUIRE Tous LPS ONU défectueux Dans l’ ‘élaboration de Chaînes laterales O (120), Ce Qui Rend les Organismes sensibles aux Effets bactéricides de complément (230. 269). Il is clair Que les levels de complément Efficace Dans les Poumons are inférieurs à Ceux capables de tuer mucoïde P. aeruginosa Souches. La base de la perte sélective versez de la production de l’antigène O is pas Connue, Mais les suggestions comprennent l’évitement des reponses d’anticorps de l’hôte à des Chaînes laterales LPS O et l’instabilité des Souches Qui tentent d ‘ Exprimer à la foie MEP / alginate et non lisse de LPS. D’AUTRES Changements phénotypiques were décrits verser mucoïde P. aeruginosa Les Souches, y compris la diminution de la production de factors de virulence et des adhésines extracellulaire Liés aux cellules (183).

(I) Les biofilms et le quorum de détection.

Un aspect de la pathogenèse de l’infection pulmonaire chronique Dans la mucoviscidose is the capacity d ‘ P. aeruginosa à grandir en Tant que biofilm, Ce Qui AUGMENTE la résistance bactérienne aurait à tuer phagocytaire (194) et le meurtre d’Antibiotiques (35. 348). Passador et al. (218) D’ABORD Signale Que l’expression de CERTAINS P. aeruginosa les gènes de la cellule à la communication cellulaire nécéssaire virulence. Gray et al. (114) D’ABORD Noté Que les Deux P. aeruginosa et le commensal de poisson Vibrio fischeri Avait des éléments Génétiques interchangéables impliqués in the Contrôle of this Processus, Qui is also Appelé quorum détection. Un system capteur-régulateur involving les gènes LASR et lasI was found versez contain les P. aeruginosa des éléments Génétiques impliqués Dans la détection de la densité cellulaire et la production d’ONU facteur soluble de régulation d’Autres gènes. Ce facteur, Appelé Pseudomonas autoinducteur, was Identifié Comme 3-oxo-N -(Tétrahydropyranne-2-oxo-3-furanyl) dodécanamide (220), non acyle homosérine lactone. Un second autoinducteur une salle was découvert (221) et was Identifié Comme N -butyrylhomoserine lactone. Ce facteur was produit par la RHLI le gène sous Contrôle du RHLR sensor, Les Deux Qui sont impliqués Dans la production d’rhamnolipide juin molécule de P. aeruginosa (211), AINSI Que in the Contrôle de la synthèse d’Autres exoproducts (33). Des études supplementaires of this system have Montré Que d’Autres Produits géniques, tells Que Celui codé par P. aeruginosa vfr. non homologue de la E. coli AMP cyclique protéine du récepteur (3), et Une molécule de quinolone-like (226), affectent also les reponses de détection de quorum. le Développement du biofilm in vitro un also was CONSTATE Que, du Système de personne à charge de détection de quorum (66), Ce Qui suggested Que les gènes impliqués ÉTAIENT critiques Pour la pathogenèse Dans les Poumons des FC. Corroboration of this idée was fournie par les conclusions de Storey et al. (309) Qui LASR transcriptions pourraient Être trouvés Dans les crachats des patients atteints de mucoviscidose et infectés Par les conclusions de Greenberg et ses Collègues (298) identifiant les molécules de lactone homosérine Dans CF expectorations du patient. Néanmoins, la preuve Que P. aeruginosa is de plus de en plus de biofilm non comme dans un les Poumons des patients atteints de mucoviscidose repos sur Principalement électrons Preuves microscopiques (168. 298) Qui Doit encore Être Couplé de Manière adéquate au mechanism moléculaire majeure de la formation de biofilm, this may INCLURE l Qui  » élaboration de MEP / alginate (207).

Dans Une Étude de l’exigence verser les gènes de quorum-sensing Dans la formation d’ONU biofilm in vitro (66), IL a eté CONSTATE Que des mutations DANS LE lasI gène n’à pas affecté la production de MEP / alginate. De plus, il y Avait juin Faible corrélation des transcriptions pour LASR et ALGD. le premier gène Dans l’opéron biosynthétique de l’alginate, Dans des samples de crachats de patients CF (309), indicative d’Une régulation indépendante de bureaux Deux factors associés à P. aeruginosa biofilms. Mathee et al. (188) Obtenu mucoïdes de la variantes souche PAO1 growth Comme biofilm non exposition après des Bactéries Au Peroxyde d’hydrogène, ET CES VARIANTES mucoïdes eu la production de juin de quorum de Réduite détection de Contrôle des Facteurs de virulence. De plus recemment, Bollinger et al. (25) Ont Montré Que la régulation quorum-sensing de l’expression génique Dans P. aeruginosa is complexe et Dépend de l’état des cellules et la growth factors des Nutritionnels et très dynamique DISPONIBLES. ILs en Ontario suggested Outre rôle de l’ONU versent les Produits quorum de détection in the régulation négative de l’expression génique Dans biofilm un. CÉS Données indiquent Qu’il ya deux, Probablement indépendant, VOIES d ‘accès à la formation de biofilm Dans P. aeruginosa. quorum-sensing-dépendante / formes MEP / alginate indépendants et quorum-sensing indépendant alginate MEP. personne à charge

(Ii) Inefficacité de la response immunitaire innée à mucoïde P. aeruginosa .

De Nombreux factors hôtes Qui representent les Composantes du Système immunitaire inné Sont amenés à porter sur P. aeruginosa Dans le poumon CF, but FINALEMENT ILS Ont Tous échouent. Le non imputable à des Défauts d’accueil Résultante de mutant CFTR allèles was Discute ci-dessus. Cependant, les factors bactériens semblent also contribuer à l’insuffisance du Système immunitaire inné Dans l’élimination P. aeruginosa des Voies respiratoires FC. La capacity d’alginate à l’hypochlorite piéger par les cellules produite phagocytaires ingérant P. aeruginosa un précédemment ETE decrit (171). P. aeruginosa alginate was also de verser rapportée Réduire la chimiotaxie des leucocytes polymorphonucléaires (PMN) Dans les Poumons CF et par lui-même verser l’activation du inhiber Système du complément (224). mucoïde P. aeruginosa les cellules resistantes are intrinsèquement à la phagocytose par les Deux PMN et les macrophages par rapport aux Souches non mucoïde (45. 164. 196). Une Telle situation de can be exacerbée par la liaison des bactéries d’Accueillir des factors tells Que les mucines Respiratoires (329) ou La growth Dans biofilm non (194). Recemment, il was Montré Que l’acétylation de l’alginate P. aeruginosa is essentiel for the résistance à la phagocytose à médiation par le complément en l’absence d’anticorps (231). ETANT Donné Que mucoïde P. aeruginosa is Clairement l’agent de pathogène associé le plus de closely with the Déclin de la fonction pulmonaire chez les patients atteints de mucoviscidose, il is pas surprenant that the MEP / alginate lui-même en mesure de is promouvoir la survie des bactéries in the visage des effecteurs immunitaires de l’hôte.

D’Autres factors bactériens Qui contribuent à la résistance bactérienne à l’hôte effecteurs de l’immunité innée are Les Produits du Système de sécrétion de type III (349), ExoS de pair exemple, CE qui-peut inhiber la motilité des cellules phagocytaires (98 ) et provoquent la mort des polynucléaires et des macrophages (62), et ExoU, Qui est cytotoxique verser des cellules eucaryotes (91). ExoU Souches knock-out P. aeruginosa montrent juin diminution de la virulence Dans des modeles animaux d’infection aiguë (91), et les Souches manquant normalement ExoU Qui sont transduites verser Exprimer la protéine ExoU have juin virulence courent la DANS CES Modèles (5). Les Effets pathologiques des Produits du Système de sécrétion de type III, AINSI Que d’Autres P. aeruginosa Produits Qui pourraient compromettre les défenses de l’hôte, PEUVENT Être par les Partiellement atténuées reponses immunitaires puissantes à P. aeruginosa Antigène Faites par les patients des FC (32. 81). Que les anticorps neutralisants intacts are Présents Dans un titre reasonable Dans les crachats des patients atteints de mucoviscidose verser les contrer factors bactériens is pas clair, de la contribution Sorte Que reelle de bureaux factors à la persistance de l’infection chronique is Déduit en premier lieu des études en laboratoire.

Bien Que les Défauts de CFTR sous-dant La hypersusceptibility des patients atteints de mucoviscidose à l’initiation de P. aeruginosa l’infection, les redondances de protection de Nombreux Mécanismes in the system immunitaire inné Que indiquent P. aeruginosa Doit contourner d’Autres reponses de l’hôte d’écoulement survivre. Facteurs recemment Identifie Comme being importante Dans la résistance de l’hôte à P. aeruginosa l’infection comprennent le récepteur C5a chimiotactique (128), la capacity des cellules epitheliales Respiratoires à subir l’apoptose en response à l’infection (113), et les Protéines du surfactant Dans Les Poumons (173. 185. 255). Qu’il y ait non compromis Dans les Effets de l’ONU de bureaux Systèmes chez les patients des FC Pas de ne Sont connus, maîs bureaux exemples de la Variété des factors de l’hôte Qui PEUVENT contribuer à la résistance innée à P. aeruginosa infection are Indicatifs des Barrières de défense multiples Que l’organisme Doït Surmonter ous neutraliseur d’établir une infection AFIN de juin chronique.

(Iii) L’inefficacité de la response au cours immunitaire acquise Chronic P. aeruginosa infection.

A priori, il Semble that the response immunitaire de l’hôte à l’acquisition mucoïde P. aeruginosa is inefficace à eliminer CE pathogène. En effet, this response inefficace contribue Probablement de Manière significative au Processus inflammatoire Qui endommage le tissu pulmonaire des patients atteints de mucoviscidose. La question est, Pourquoi la response immunitaire à mucoïde P. aeruginosa inefficace? L’hypothèse principale Qui was Etudie is Que les au MdPE Réponses / alginate de mucoïde antigène P. aeruginosa se composent d’anticorps Principalement Qui ne parviennent pas à la médiation mise à mort opsonophagocytaire de l’organisme: les anticorps dits nonopsonic. CÉS anticorps nonopsonic ne pas are uniques aux patients atteints de mucoviscidose, but were trouvés Dans Tous les Humains Examine à ce jour, quoique à des titres, plus Eleves chez les patients des FC (236). Parmi Un petit Nombre de patients atteints de mucoviscidose AGES mucoïde manquent P. aeruginosa (un savoir nonprogressors un long terme), la présence d’anticorps opsoniques d’alginate was Signale et en corrélation with the absence d’infection et non Meilleur état clinique (215. 236). Bien Que Tosi et al. (323) une conclusion this Conteste, their study n’à pas Evalue les anticorps Spécifiques à MEP / alginate. les patients atteints de mucoviscidose ne produisent des Clairement anticorps Qui PEUVENT influer sur l’assassinat de opsonique mucoïde P. aeruginosa. Mais bureaux ne anticorps are pas Spécifiques à l’antigène d’alginate (236). CÉS non-alginate (MEP) anticorps Spécifiques ne parviennent pas à la médiation du meurtre de mucoïde P. aeruginosa de plus de en plus de Dans biofilm non in vitro-forme (194), Ce Qui could be their tentatives de viol à protect les inefficacité patients atteints de mucoviscidose de l’infection chronique. Des anticorps monoclonaux et polyclonaux à partir opsoniques souris et les lapins, respectively, MPE / alginate protégé les rongeurs contre juin infection endobronchique (237) et les reponses opsoniques à this antigène could be Être engendré en Quelques Humains en bonne santé par la vaccination (232) . Toutefois, when des Centaines de Donneurs de plasma were immunise with a / vaccin alginate MEP, Seule juin minorité (35%) de la opsonique d’un répondu with a, et le titre et l’activité Était Assez Faible (GB Pier, observation non Publiée ). AINSI, Rien ne Semble Au sujet unique, de patients des FC quant à their incapacité à Produire des anticorps opsoniques alginate / MEP-Spécifiques; CE se Retrouvé chez déficit la Plupart des Humains. CÉS Quelques patients with des anticorps d’origine naturelle opsoniques à MEP / alginate les acquis non mechanism inconnu par; ILS Ont eu des reponses Exceptionnelles à this antigéniques.

L’association D’une response immunitaire inefficace verser MEP / alginate with la progression de l’infection chronique et l’association Similaire, juin response opsonique efficace avec la résistance à l’infection, aspect implique this de l’immunité Dans la résistance à mucoïde P. aeruginosa infection. CÉS observations have Constitué la base de d’ONU d’essai clinique juin hyperimmuns immunoglobuline intraveineuse G (IgG) Préparation Chez les patients des FC. Infectés Malheureusement, le procès n’à pas Montre d’effet de l’administration mensuelle de la préparation. Bien Que la base de de l’échec d’ONU essai can be attribuée à juin grande Variété de factors, les plus de Probables are Liés au Faible Taux de response des Sujets Vaccinés et les titres Faibles engendrés Dans Ceux qui Ont répondu. les efforts ainsi que sur la Centrès Récents production de vaccins conjugués et les anticorps monoclonaux Humains Sont poursuivis.

THÉRAPIES POUR LA MALADIE PULMONAIRE MUCOVISCIDOSE

Airway Clearance

Apurement des sécrétions pulmonaires purulentes Dans CF a Longtemps was renforcée Grâce à la kinésithérapie respiratoire with drainage postural de de les maladies. Physiothérapie thoracique norme is cependant du temps et obole Être réalisée par juin qualified person. Dans les tentatives d’Improving l ‘efficacité et la conformity, several Thérapies alternatives were développées Au Cours des Dernières Décennies. CÉS Thérapies are sur toutes ses basées la supposition Qué les techniques de déminage non l’obstruction only soulager des Voies respiratoires, la ventilation de l’improvement, Mais aussi permettre l’augmentation juin expectoration de l’élastase chargé expectoration Que, si Laissé au repos, porterait Atteinte à la clairance mucociliaire naturelle et la médiation des DOMMAGES aux Poumons progressive (350). Ironie Du sort, l’acceptation universelle de la kinésithérapie respiratoire Comme une thérapie Bénéfique Dans CF a conduit à Un manque de Données Qui soutiennent le principe, en raison Probablement de la nature éthique ténue d’study juin à longue terme comparant le treatment sans treatment . Par Conséquent, la Plupart des essais Ont comparé Soit des paires Différentes possibilités de treatment de dégagement des Voies respiratoires ou La thérapie à terme du tribunal par rapport à l’absence de treatment. Par exemple, des études comparant la compression thoracique à haute frequency with gilet non Gonflable verser standard Physiothérapie have démontré un tribunal Terme de la Fonction Pulmonaire Et la Production d’expectorations les de des améliorations chez les patients hospitalisés (10. 30). D’Autres techniques courantes expiration comprennent forcée active (334), le drainage autogène (227. 271), la pression expiratoire positive (89. 199. 227), et oscillateurs tells Que le dispositif de Flutter (162). Une méta-analyse d’Essais randomisés de techniques Poitrine de Physiothérapie Dans Les FC MONTRE N’a Aucune difference between les techniques. Tous ÉTAIENT also capables d’augmentateur la quantity d’expectorations (321). ETANT Donné Que les Comparaisons Ont démontré juin Efficacité Similaire en Termes de Production d’expectorations, la satisfaction des patients et de la conformity PEUVENT Être des factors Les plus Important Une technique considerer au moment où de recommander de juin Pour un domestique d’utilisation (247. 331) . Que CE Soit la production de juin accumulent de la progression ralentit crachat de la maladie du poumon CF Reste une question ouverte.

Les Prêts du crédit à l’idée Que l’improvement de dégagement du conduit de des Voies à l’ONU Ralentissement de la progression de la maladie du poumon CF was l’étude des agents Qui diminuent anormalement haute viscosité des sécrétions des Voies Aériennes des FC. CF crachat contains Un grand Nombre de neutrophiles Qui libèrent de l’ADN LORs de l’autolyse. L’ADN des agrégats en gros fibrilles, Ce Qui AUGMENTE considérablement la viscosité des expectorations (238). DNase humaine recombinante purifiée I (rhDNase I) Réduit la viscosité des Échantillons de crachat CF et Est Fait SIGE l’hypothèse à l’aide de la clairance de crachat (288). Dans les essais Cliniques, l’utilisation rhDNase is Associée à juin improvement de FEV1, AINSI Que D’une diminution de la frequency des exacerbations pulmonaires necessitant juin antibiothérapie parentérale (100. 248). A la dose prophylactique actuelle recommandée de 2,5 mg de par nébuliseur Une Fois par jour de rhDNase, le treatment is bien TOLERE, with enrouement transitoire being le seul effet constant de côté. La Seule préoccupation majeure en Ce Qui Concerne l’utilisation à longue terme de rhDNase was Liée à fils Coût Élevé (P. B. Davis, Editorial, N. Engl. J. Med. 331: 672-673, 1994).

chimiothérapie

Le treatment conduit à antibiotique juin improvement de la fonction pulmonaire, Le Meilleur prédicteur De La Survie Chez les patients atteints de mucoviscidose (253). Même si les Enquêteurs conviennent généralement that the treatment antibiotique Réduit la morbidité de la maladie pulmonaire CF, La Plupart des décisions en Ce Qui Concerne le moment, de Traiter, et les Antibiotiques with Lesquels, are en grande partie empirique et sur l’are basées âge du malade, les organizations colonisent, et la gravité de l’exacerbation pulmonaire du patient. Les jeunes de maladie des patients pulmonaire bénigne et de la colonisation with S. aureus ous H. influenzae Souvent are with des Traités Antibiotiques oraux, y compris l’amoxicilline-acide clavulanique, triméthoprime-sulfamethoxasole et Céfalexine, exacerbations pendentif légères (tableau &# X200B; (Table4). 4). exacerbations légères se manifestent est comme la toux et la congestion à l’infection Associée juin virale des Voies respiratoires supérieures et par are caractérisées, only juin légère diminution de la fonction pulmonaire (&# X0003c; diminution dé 10% en FEV1) sans changement sur la radiographie du thorax. exacerbations modérées OÜ tombes with des Symptômes d’augmentation de la toux et des expectorations, des Changements sur la radiographie thoracique, le Déclin de la fonction pulmonaire de plus de 10% de, à l’intolérance exercice, la fièvre, la perte de weight, et hémoptysie Eventuellement are with des Traités Antibiotiques par voie intraveineuse (56). Si hébergé par S. aureus Seuls, les patients recoivent Souvent oxacilline, nafcilline ous monothérapie céphalothine. Les patients colonise à la FOIS S. aureus et H. influenzae PEUVENT BENEFICIER D’une thérapie combinée with à la foie juin à spectre étroit pénicilline et non aminoglycoside tel Que la gentamicine.

Le treatment antimicrobien verser FC les exacerbations pulmonaires

L’approche de la thérapie versez les patients colonise par P. aeruginosa non mirror Celle décrite verser les patients atteints de S. aureus. à savoir, les Antibiotiques par voie orale verser les infections bénignes et les intraveineuses versent exacerbations modérées Ë severes. L’Efficacité de la chimiothérapie contre P. aeruginosa l’infection par la is Réduite résistance intrinsèque of this micro-organisme à de Antibiotiques Nombreux. Le mechanism PRECIS de bureaux RESISTANCES ne are pas bien compris, but was specule Être due à la structure de de la paroi cellulaire, la liaison Étendue de Protéines de externe de la membrane de LPS ous de la nature très hydrophile de la externe de la membrane, CE qui-peut exclure des Antibiotiques beaucoup hydrophobes. Les Antibiotiques oraux Avec Une activité contre P. aeruginosa ACTUELLEMENT are Limitées aux quinolones, en Particulier La ciprofloxacine. Heureusement, la ciprofloxacine is also Efficace Que la thérapie intraveineuse versez Improving la fonction pulmonaire (52. 124). Cependant, l’utilisation de la ciprofloxacine is limited par le souci concerning à la foie le cartilage de toxicité Chez les Jeunes enfants (bien Que les études ne are pas les Préoccupations justifiées [38]) et l’émergence rapide de la résistance (289 ). Fréquemment, la ciprofloxacine is used en association with a tobramycine inhalée tel antibiotique ou La colistine. Les tests in vitro montrent Que la thérapie antibiotique à double Semble de combinaison, plus Efficace Que la monothérapie (170). Cependant, les essais de sensibilité MEDICAMENT uniques de crachats P. aeruginosa isolats non Guide Reste utile for the therapy contre les Souches sensibles. Pour les Souches multirésistantes, les tests in vitro de Combinaisons D’Antibiotiques PERMET L’identification des Antibiotiques synergiques Avec Une Activite Contre les Organismes résistants. En pratique, le treatment Soit de Souches sensibles ous resistantes à la thérapie de combinaison implique, généralement with a aminosides et &# X003b2; lactame actif contre P. aeruginosa. Bien Que la monothérapie can be also Efficace contre les Souches sensibles, la thérapie de combinaison is Nettement plus de Efficace contre les Souches resistantes et may Ralentisseur le Développement de la résistance (80).

Le moment, de la thérapie antibiotique is une question de Débat. Aux Etats-Unis, le treatment costume généralement non calendrier dicté Par le motif des exacerbations pulmonaires. Les patients recoivent non treatment antibiotique par voie intraveineuse UNIQUEMENT verser des épisodes Moderes ous severes de la maladie. Des études menées au Danemark, where les patients colonise de Façon chronique with P. aeruginosa receive régulierement Prévue &# X0201c; entretien&# X0201d; la thérapie intraveineuse, suggèrent Que l’utilisation D’Antibiotiques conduit fréquemment à juin improvement de la survie (94. 316). Une prolongation de concept is l’utilisation de la prophylaxie antipseudomonaux. De patients de Nombreux, tante au Danemark et ailleurs, recoivent non treatment antibiotique à longue terme Dans Une tentative de Réduire la Sévérité et La Frequence des Symptômes pulmonaires (158). Cependant, la Prophylaxie continuer Vasant à Réduire S. aureus la colonisation a, au mieux, was Montré Pour Etre équivalent à l’ONU treatment épisodique when les Symptômes Cliniques ous mécanique pulmonaire des Nourrissons des FC Comparés are. Au pire, INDIQUE pronominal intransitif, plus haut, la diminution du Debut de la colonisation with S. aureus may increase la colonisation with P. aeruginosa (247). Par contraste Avec l’effet potentiellement néfaste de S. aureus la prophylaxie, la nébulisation tobramycine Soit ous colistine is a therapy Bénéfique contre P. aeruginosa et n’à pas d’effets sonores les Important (138. 340). Un treatment with tobramycine inhalée précoce may same empécher la colonisation with P. aeruginosa (340), Ce Qui a Incite des études prospectives un long Terme En cours de tobramycine inhalée Chez les Jeunes enfants. Un essai en double-aveugle, contrôlée par placebo sur la BASE DE DONNEES de 520 patients atteints de Mucoviscidose ADULTE un MONTRE Que la tobramycine inhalée de raison de 300 mg Deux de base sur la Une Fois par jour pendentif 4 semaines suivies de 4 semaines sans Antibiotique sur juin period totale de 24 semaines Améliorée de la fonction pulmonaire, juin diminution de la densité de P. aeruginosa Dans Les expectorations, et Une diminution du Risque d’hospitalisation (249). schemes prophylactiques Actuels aux États-Unis utilisent 300 mg de tobramycine administrée Sur une base Deux Fois par jour Pour Une alternance de 28 jours on-off cycles. Le calendrier intermittent étau à équilibrer la prévention des Symptômes P. aeruginosa la colonisation contre le Développement de Souches très resistantes. La réalisation de this équilibre Reste non défi majeur des stratégies chimiothérapeutiques Actuels de lutte contre les maladies des FC.

Mécanismes de la résistance aux Antibiotiques

Un Problème majeur versez le Traitement de l’infection chez les patients atteints de mucoviscidose is l’émergence de la résistance aux Antibiotiques À part entière, et La Plupart des patients finirà par succomber à une infection pulmonaire chronique juin with multirésistantes P. aeruginosa. En 1984, il was Rapporté Que l’demande d’ONU antibiotique may selectionner la résistance aux Antibiotiques Qui were chimiquement apparenté à l’antibiotique Qui Avait initialement was administrée (266), Ce Qui Indique Que la résistance à plus de D’une classe d’Antibiotiques pourraient Être acquises Dans un Événement non seul. Deux Mécanismes BIEN caractérisés médiatisent Le Transfert simultané de la Résistance Ë PLUSIEURS médicaments. Le premier is la présence de several gènes de résistance sur non Élément génétique transmissible (Appelé non facteur R R ou plasmide). factors R are des éléments Génétiques épisomiques Qui CODENT versez la résistance aux médicaments, AINSI Que their propre transfert conjugatif; ILS were décrits en 1959 (210), Bien Que des Rapports ainsi Tôt Que 1959 Avait decrit la résistance aux médicaments Qui Était Probablement due au phénomène same (151). Several Rapports have suggested Que de Nombreux isolats cliniques de P. aeruginosa porter des factors R (137. 304. 315). Les factors R are cessionnaires très EFFICACEMENT Entre les pseudomonas, with a rate of transfert Qui se rapproché de 0,1 Événement par UFC (214), et la transduction de gènes de résistance aux médicaments Entre P. aeruginosa Souches was démontrée à se Produire Dans des conditions Environnementales (198. 268). En outré, pseudomonas PEUVENT real property juin résistance aux Antibiotiques par l’ONU porté PLASMIDE de nonpseudomonads, Comme en témoigne le CAS de Serratia marcescens des plasmides de résistance (213). La concatémérisation de several gènes de résistance aux non-sur Élément Médicaments épisomique uniques is supposée se Produire par le biais d’juin par fusion Paliers de multiples plasmides de résistance. fusion des Événements similaires were trouvés verser soi Produire verser des factors R et TOL plasmides, CE Qui dernier présage des gènes essentiels peut verser le catabolisme de petits compounds Aromatiques Présents in the sol (336).

Le Deuxième mechanism par Lequel Un seul EVENEMENT Génétique may CONDUIRE to a de multiples de Résistance Ë l’acquisition Médicaments is de genes Codant verser des Pompes à efflux (179). L’existence de bureaux Protéines de la pompe was indiquée par la constatation Que l’acquisition d’pharmacorésistance juin can be mise en corrélation with the expression de several Protéines de la membrane externe (187). DEPUIS temps de bureaux, les Pompes à efflux were en détail caractérisées,. ILs se are Révélés en consister non holocomplex multiprotéique comprising (i) Dépend de l’énergie &# X0201c; pompe à extrusion,&# X0201d; Qui Réside in the interne de la membrane bactérienne; (ii) Une protéine Qui RELIE les membranes et externe; Interne et (iii) de complexe non protéine de pore de sortie (201). Les Composants protéiques de CES holocomplexes Ontario SOUVENT des structures De analogues de Sont Domaines de Sie A Celles des Domaines des transporteurs de la famille ABC (tells Que la protéine CFTR), la différence being Que in the médicament efflux POMPES Les Protéines des pores et nucléotidiques Domaines de liaison Sont généralement Présents sur les Protéines Séparées Qui sont Réunis par la formation du holocomplex.

Pathogènes Emergents AFFECTANT PATIENTS Fibrose kystique

bien Que P. aeruginosa is Reste l’Agent pathogène pulmonaire predominante chez les patients des FC, bureaux Dernieres Années Ont-vu L’Émergence de PLUSIEURS agents Pathogènes Nouveaux de pertinence clinique à CF. Épidémie Une d’infection par Burkholderia cepacia (Puis Pseudomonas cepacia ) A ETE rapportée Chez les patients des FC groupe dans les Années 1980 et juin mortalité élévée was Notée. Une analyse ultérieure en 1990 de 124 B. cepacia -patients atteints de mucoviscidose et infectés the same number of Contrôles par sexe et par âge comparable have Montré juin mortalité significativement plus de Elevée Dans la première année suivant détectable B. cepacia la colonisation (28 contre 6%), Mais Aucune différence significative Dans les annees Suivantes (174). le B. cepacia -patients infectés semblait Avoir un état clinique pire Jusqu’a 2 ans avant la détection de cet organisme, Ce Qui suggested Qu’il une prédilection de juin verser les patients, plus individuellement malades. En 1992, Gladman et al. un Nombre de Rapporté notable de patients Qu’un atteints de mucoviscidose were colonise par B. cepacia et Burkholderia (Maintenant Stenotrophomonas ) maltophilia (108). CÉS workers have also fait état d’Une propension à la coinfection with P. aeruginosa Dans la population dé patients étudiés. La signification clinique de B. cepacia la co-infection a also was démontrée par Whiteford et al. in that la co-infection with P. aeruginosa et B. cepacia was found for porter non Moins bon pronostic Que Ce Qui Était P. aeruginosa infection seul (337). B. cepacia is transmissible à l’intérieur et à l’extérieur du milieu hospitalier (82. 92. 300. 320). Il Est capable d’envahir l’épithélium des Voies respiratoires (42), juin activity Qui was Citée Comme une explicitation verser sa grande résistance aux Antibiotiques et sa capacity à provoquer juin bactériémie disséminée. De plus, il is intrinsèquement résistant à de Antibiotiques Nombreux. This résistance aux Antibiotiques Semble intrinsèque exiger la présence d’porine juin de 30 kDa bactérienne et non anticorps spécifique contre this porine bien corrélé with a de bon pronostic (39). Toutefois, SELON DES DONNEES Récentes (61), la Prévalence globale Spécifique à l’âge de B. cepacia photos d’infection à environ 6% des patients âgés de 18 A 34 ans, TANDIS Que S. maltophilia un légérement d’incidence de juin, plus élévée, MAIS Est détectée la DANS 5 à 10% des patients Dans Tous les Groupes d’âge. La signification clinique de S. maltophilia l’infection chez les patients atteints de mucoviscidose is inconnue.

En 1980, Boxerbaum Rapporté l’isolement de Mycobacterium spp. de la expectorations des patients atteints de mucoviscidose (29). Les Espèces impliquées Dans de Telles infections incluent M. tuberculosis. M. avium-intracellulare. M. kansasii. M. gordonae. M. chelonei. et M. fortuitum (123. 149). La Prévalence de l’infection mycobactérienne chez les patients atteints de mucoviscidose varie grandement Entre les études, d’environ 4% (322) à près de 20% (123). Néanmoins, d’Autres Données montrent Aucune augmentation significative de la positivité du test de chez les patients cutané des FC par rapport aux patients du groupe témoin non-FC (200). En outré, non récent rapport d’study juin cas-Témoins rétrospective montre Aucun effet sur le pronostic à juin attribuable infection mycobactérienne (322). Toutefois, l’infection par M. abscessus can be Exceptionnellement délétère (59). En résumé, Alors Que several études Identifié Ontario Mycobacterium spp. Comme des agents Pathogènes Potentiels des patients atteints de mucoviscidose, l’importance des infections par rapport Clinique de de CES Est incertaine.

aspergillus fumigatus is un agent non pathogène fongique Qui compositions provoquent l’ONU grands éventail d’états pathologiques pulmonaires, Qui ne are pas Limités aux patients atteints de mucoviscidose, but are à la corrélées lieu with immunosuppression (EXAMINER en référence 106). Colonisation par this may champignon conduire à la foie juin infection localisée et Diffusé et may induire juin response inflammatoire aiguë, AINSI Que la response de la granulomatose chronique (21), Qui PEUVENT Tous Deux conduire à la destruction du tissu pulmonaire à proximité. En outré, l’aspergillose bronchopulmonaire allergique, le syndrome non OBSERVER chez les patients Souffrant d’asthme et CF et Marquee par des Taux d’IgE sériques Eleves, may entraîneur des DOMMAGES aux grandes Voies respiratoires inférieures (bronchectasie Centrale) (54). Une relation Entre A. fumigatus et CF was suggested Dans Les Années 1970 par Bardana et al. Qui a Montré Que les patients atteints de mucoviscidose présentaient des titres sériques Eleves d’anticorps Dirigés contre this champignon that des Individus sains (14). Anti-Aspergillus Les Taux d’IgG Liés au are Directement transports du microbe, TANDIS Que anti-Aspergillus Taux d’IgA are inversement proportionnels au transport (270). Une corrélation Entre le positif de transport et les fongique anticorps IgG antifongiques is soutenu by a study, plus récente (299). CÉS Données semblent Soutenir non rôle prépondérant Dans la protection de l’IgA chez les Individus Normaux, et ILS indiquent Que Dans Les patients atteints de mucoviscidose, d’Autres factors de défense de l’hôte compromis is dysregulates that the response humorale, Ce Qui la production d’compositions provoquent anticorps aventureuses ne. relation Aucune Exister Semble Entre A. fumigatus char et P. aeruginosa infection.

Alcaligenes xylosoxidans Dans les cultures des FC oropharyngées du patient, is a agent Autre pas pathogène de TROUVE rare (40), but Encore une fois, sa conclusion a juin signification clinique claire. Résistant à la méticilline S. aureus sur Retrouvé also with juin frequency croissante, Ce Qui a conduit à poser non PEUVENT la clinique, plus de Alors Problème de bureaux à la craindre Qué méticilline raisonnable S. aureus. ou, en variante, can be juin la source de diffusion résistant à la méticilline S. aureus à l’hôpital et la Communauté. Beaucoup d’Autres agents Pathogènes are Parfois Isolés à partir de cultures D’expectorations de patients atteints de mucoviscidose, but their importance clinique is une question ouverte. Un fil PROBABLEMENT Commun à tous les agents Pathogènes CES inhabituels is Qu’ils PEUVENT colonisateur et les infecter Poumons des FC Qui were élargisse- par des endommagés Annees de Chronic mucoïde P. aeruginosa infection.

CONCLUSIONS

L’étude des FC a beaucoup evolue la caractérisation empirique DEPUIS Initiale of this maladie. Alors QU’A l’origine characterised Comme un de syndromes d’ensemble Liés Vaguement, CF is recognized Maintenant Comme une Seule maladie Dont les Symptômes Diverses Souches de la répartition tissulaire large du produit de gène Qui est défectueux Dans les FC, le canal ionique et le régulateur CFTR. Défectueux impacts canal CFTR de la fonction de la fonction du pancréas et la consistance des modifie les sécrétions muqueuses. Le dernier de bureaux Effets joue Probablement rôle de l’ONU importantes Dans la defectueuse des patients de Résistance atteints de mucoviscidose verser de Nombreux agents Pathogènes bactériens ET fongiques. Comme les Modalités de recherche des FC au cours have Changé des Décennies d’études histologiques empiriques versez INCLURE des Mesures biophysiques de la fonction du canal CFTR D’ions, la gestion clinique of this maladie a de same evolue verser Traiter EFFICACEMENT le spectre en constante les Liées CF de l’évolution des maladies. Ce visage changeant de CF Comme une maladie due à is PLUSIEURS factors, Mais is en grande partie attribuable à l’Avènement de l’antibiothérapie et l’improvement des régimes Nutritionnels. Ensemble, bureaux factors ONT CONDUIT A la Bonne Gestion de la Plupart des infections Liées à des FC, à l’exception notable de l’infection pulmonaire chronique par la bactérie gram-négative P. aeruginosa. La virulence P. aeruginosa provient de PLUSIEURS Attributs bactériennes, y compris la résistance innée aux Antibiotiques et la multirésistance, la possibility d’UTILISER des Signaux quorum-sensing verser des anciens biofilms, le potentiel destructeur d’Une multitude de toxines microbiennes et des factors de sécrétion, tells Que Ceux du Système de sécrétion de type III et le capacity d’real property non mucoïde phénotype, Qui rendent CE microbe très résistant à la foie aux défenses immunitaires innées et acquises de l’hôte. Les Progrès Dans Les carêmes interventions Thérapeutiques Dans this maladie ONT ETE, but Dans l’ensemble il y a eu juin improvement constante de la qualité-de-vie et à de longues Terme La Survie des patients atteints de mucoviscidose. Avec l’Avènement des nouvelles technologies de Allant Séquences d’origine microbienne et des génomes Humains à criblage à haut débit verser les essais de Produits solaires les Potentiels, il y a Un grand espoir that the treatment de la mucoviscidose Dans la Prochaine Décennie permettra d’Improving de Façon spectaculaire.

Remerciements

L’écriture of this manuscrit was soutenu par le NIH Accorde AI 48917, HL 58398 et EY 06805 et subvention de la Fondation de la fibrose kystique LYCZAK0010.

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